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“Eu estava aqui o tempo todo e só você não viu”: Quando velhos remédios tratam novas doenças

Existem vários mitos envolvendo a indústria farmacêutica: que já existe cura para a doença X, mas a indústria não fala só para continuar vendendo o remédio Y; que o remédio Z causa autismo, mas ninguém fala para não perder vendas, entre outras que você pode ver aqui se são verdade ou não.

Você tem ideia que um medicamento pode levar de 10 a 20 anos para ter sua eficácia e segurança comprovada? São anos de pesquisa no laboratório depois mais outros vários anos testando em humanos, fora o tempo de papelada burocrática, de análises de dossiês e relatórios. Esse aí embaixo é um esquema “muito simplificado” das etapas necessárias para se descobrir um novo medicamento para uma doença. (Nós já falamos sobre isso aqui antes! venha conferir!)

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Legenda: Esquema sugerido pelo Fórum de Descoberta e Desenvolvimento de novos Medicamentos da Academia de Ciências, Engenharia e Medicina dos Estados Unidos para representar um resumo das etapas existentes entre a identificação de uma molécula com potencial terapêutico até sua transformação em medicamento. O início está representado na parte superior do esquema na área laranja e o fim na parte amarela (veja o texto completo aqui).

 

Diante desse cenário, uma pergunta sempre vem à tona: quando passamos por endemias como é o caso da Zika e Chikungunya não podemos esperar tanto tempo: como são descobertos medicamentos para esse tipo de doença? Uma alternativa para otimizar o tempo de descoberta é usar medicamentos que já estão no mercado e verificar se ele funciona para o tratamento de outra doença. Essa abordagem é conhecida como Reposicionamento de Fármacos. Para se ter uma ideia, no esquema mostrado acima, isso significa que o processo se restringiria à metade inferior do esquema.

Pensando nessa estratégia, pesquisadores da Fiocruz – RJ, Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ e Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG, se reuniram e testaram a seguinte hipótese: se o medicamento sofosbuvir é usado para o tratamento da hepatite C, que é causada por um vírus da família dos flavivírus, esse mesmo medicamento seria eficaz contra outras doenças causadas por outros vírus da mesma família como a chikungunya e febre amarela? Os autores mostraram que animais infectados com chikungunya e tratados com sofosbuvir apresentavam menos sintomas relacionados à infecção como perda de peso e inchaço nas articulações das patas. Esse efeito foi atribuído a redução da quantidade de vírus circulante, ou seja, o medicamento foi capaz de inibir a replicação do vírus. Ora, o sofosbuvir mata o vírus da hepatite C, em 2017 foi mostrado que também tem esse efeito sobre o vírus zika e agora os pesquisadores mostraram o efeito sobre o chikungunya, por que não tentar para febre amarela? De fato, os autores comprovaram que esse medicamento também foi capaz de reduzir a replicação do vírus da febre amarela e, com isso, reduzir os sintomas como perda de peso e melhora da função e na inflamação hepática observadas durante a infecção.

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Legenda: Figura mostrando como o tratamento com sofosbuvir melhora a aparência e edema das patas que que receberam o vírus chikungunya

A semelhança entre a estrutura física, bioquímica e metabólica dos vírus de uma mesma família faz com que o medicamento tenha o mesmo efeito nos diferentes subtipos de vírus. O sofosbuvir atua numa enzima essencial à replicação de todos os vírus dessa família, a RNA polimerase. Mas cada membro da família tem suas próprias características e tendem a se alojar numa parte diferente do corpo: o zika fica no cérebro, o chikungunya nas articulações e o da febre amarela no fígado. O que não se sabia, até agora, era se ao administrar o medicamento seria possível alcançar o vírus em seu local de ação.

E quando poderemos usar o sofosbuvir para tratar chikungunya, zika ou febre amarela?! Calma, o reposicionamento de fármacos adianta o processo mas não podemos abrir mão de garantir a eficácia e segurança de seu uso para essas doenças. Como próximos passos, os pesquisadores devem avaliar se o sofosbuvir é realmente eficaz em tratar humanos doentes. Além disso, é preciso garantir que o tratamento seja seguro, ou seja, não cause efeitos colaterais nos doentes. Não é porque ele não causa reações no paciente com hepatite que podemos extrapolar para o paciente com febre amarela. Mas sigamos esperançosos, o caminho é longo, mas menor do que o antigo!   

Referências

de Freitas CS, Higa LM, Sacramento CQ, Ferreira AC, Reis PA, Delvecchio R, Monteiro FL, Barbosa-Lima G, James Westgarth H, Vieira YR, Mattos M, Rocha N, Hoelz LVB, Leme RPP, Bastos MM, Rodrigues GOL, Lopes CEM, Queiroz-Junior CM, Lima CX, Costa VV, Teixeira MM, Bozza FA, Bozza PT, Boechat N, Tanuri A, Souza TML. Yellow fever virus is susceptible to sofosbuvir both in vitro and in vivo. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Jan 30;13(1):e0007072. doi: 10.1371/journal.pntd.0007072.

 

Ferreira AC, Reis PA, de Freitas CS, Sacramento CQ, Villas Bôas Hoelz L, Bastos MM, Mattos M, Rocha N, Gomes de Azevedo Quintanilha I, da Silva Gouveia Pedrosa C, Rocha Quintino Souza L, Correia Loiola E, Trindade P, Rangel Vieira Y, Barbosa-Lima G, de Castro Faria Neto HC, Boechat N, Rehen SK, Brüning K, Bozza FA, Bozza PT, Souza TML. Beyond Members of the Flaviviridae Family, Sofosbuvir Also Inhibits Chikungunya Virus Replication. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jan 29;63(2). pii: e01389-18. doi: 10.1128/AAC.01389-18.

 

Ana C. Vicente, Francisca H. Guedes-da-Silva, Carlos H. Dumard, Vivian N. S. Ferreira, Igor P. S. da Costa, Ruana A. Machado, Fernanda G. Q. Barros-Aragão, Rômulo L. S. Neris, Júlio S. Dos-Santos, Iranaia Assunção-Miranda, Claudia P. Figueiredo, André A.Dias, Andre M. O. Gomes, Herbert L. de Matos Guedes, Andrea C. Oliveira, Jerson L.Silva Yellow Fever Vaccine Protects Resistant and Susceptible Mice Against Zika Virus Infection bioRxiv 587444; doi: https://doi.org/10.1101/587444

 

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Como a urbanização afeta o comportamento de mosquitos vetores (Parte 1)

As modificações feitas pelos seres humanos nos ambientes naturais podem resultar em desfechos dramáticos para o meio ambiente, como aumento da temperatura, aumento de cobertura impermeável do solo, alteração na hidrologia e aumento de poluição. Apesar das alterações no meio ambiente prejudicarem algumas espécies, diversas outras, além dos seres humanos, podem ser beneficiadas e prosperar nos ambientes urbanos, como espécies que veiculam patógenos causadores de doenças.

SP

Imagem sem direitos autorais.

Metade da população mundial vive em grandes centros urbanos e, como consequência, mais e mais habitats naturais são fragmentados e ameaçados pela presença humana. Por exemplo, a Mata Atlântica brasileira é um bioma caracterizado pela alta diversidade de espécies e alto grau de endemismo*. Esse bioma é considerado um hotspot* de biodiversidade, devido ao seu ecossistema mais devastado e ameaçado do planeta.

*endemismo – fenômeno no qual uma espécie ocorre exclusivamente em determinada região geográfica.

*hotspot – regiões que, por sua importância ecológica, devem ser investigadas.

Pesquisadores que trabalham com ecologia e evolução de espécies em áreas urbanas afirmam que as alterações antrópicas no ambiente podem contribuir para o aumento da abundância de espécies adaptadas a esse meio e diminuir a riqueza de espécies em geral. Isso significa que espécies adaptadas aos ambientes urbanos aumentam suas populações, enquanto espécies mais sensíveis podem diminuir suas populações, ou até mesmo serem extintas. Esse fenômeno ocorre em diversas espécies de plantas e animais, porém neste texto nos focaremos em quais são as implicações da urbanização em populações de mosquitos.

Países como o Brasil frequentemente passam por uma rápida e não planejada urbanização, caracterizada por falta de saneamento básico, casas insalubres, rios poluídos e esgoto não tratado. Esses fatores juntos podem favorecer a abundância de algumas espécies de mosquitos adaptadas ao meio urbano, além de ser um obstáculo para estratégias de controle de vetores.

Durante o meu mestrado, eu pesquisei a genética de populações da espécie de mosquito Aedes fluviatilis em São Paulo. Nos baseando nos resultados encontrados neste estudo, meus colaboradores e eu sugerimos que as populações desse mosquito sofreram processos de expansão populacional associados aos processos de urbanização de São Paulo. Os resultados desse trabalho foram publicados em um artigo científico na revista PLoS ONE.

Nós propomos duas hipóteses para explicar a expansão das populações de Aedes fluviatilis em São Paulo. A primeira delas é: a expansão das populações desta espécie ocorreu porque a mesma é muito adaptada ao meio urbano e se benefica deste ambiente e consegue completar todo o seu ciclo de vida na cidade. Já a segunda hipótese é baseada na história da construção da cidade de São Paulo, propomos que devido a urbanização mais intensa da cidade começar após 1960, as populações de Aedes fluviatilis que eram na verdade uma grande população sem barreiras para troca de genes, foi fragmentada devido ao crescimento da cidade. Como essa urbanização ocorreu recentemente e foi intensa as populações dessa espécie em São Paulo são pouco diversas, porém abundantes e bem adaptadas ao meio urbano.

Existem mais de 70 espécies de mosquito somente na cidade de São Paulo. Entre estas, as mais abundantes são: Aedes albopictus, Aedes fluviatilis, Aedes aegypti, Culex nigripalpus, Culex quinquefasciatus e Aedes scapularis. Todas essas espécies possuem importância para a área da saúde. Nem todas são capazes de efetivamente transmitir patógenos aos seres humanos em condições naturais, mas todas são consideradas “fator de incômodo”.

Enquanto eu fazia meu mestrado, outras pessoas do meu grupo de pesquisa trabalhavam em pesquisas com objetivos que consistiam em caracterizar  geneticamente populações urbanas de outras espécies de mosquito. Populações de Aedes aegypti em São Paulo provavelmente também sofreram processos de expansão populacional devido à sua alta capacidade de adaptação às mudanças antropogênicas. Pelo contrário, populações da espécie Culex nigripalpus provavelmente não se beneficiam da urbanização e sofrem severas pressões seletivas desse meio, resultando em populações com pouca diversidade genética.

 

Agora no doutorado, eu pesquiso a espécie Anopheles cruzii, vetor primário de malária na Mata Atlântica. Meu projeto consiste em analisar geneticamente e fenotipicamente* populações desta espécie em três diferentes ambientes: silvestre, peri-urbano e urbano. Farei comparações das populações entre três anos e entre os três ambientes. Alguns resultados já estão prontos e serão publicados em breve. Ainda no doutorado, eu também faço um projeto à parte no qual pesquiso a genética de populações do mosquito Aedes albopictus, neste projeto resultados interessantes foram encontrados e também serão publicados em breve. Falarei mais sobre este assunto na parte 2 deste texto.

*fenotipicamente – características visíveis do genótipo.

Este primeiro texto foi um dos mais importantes que já escrevi, pois nele tentei resumir um pouco da minha pesquisa, algo que nunca tinha feito antes, e falar sobre a sua real contribuição para a área da saúde. Entender como as mudanças no ambiente afetam a genética de populações de espécies de mosquitos pode nos ajudar a compreender como a urbanização pode facilitar a expansão de populações de mosquitos adaptadas a esse ambiente. Além disso, as áreas urbanizadas também oferecem habitats aos mosquitos e podem facilitar a emergência de patógenos que causam doenças em seres humanos.

Referências utilizadas na concepção do texto

  1. Johnson MTJ, Munshi-South J. Evolution of life in urban environments. Science (80- ). 2017;358: eaam8327. doi:10.1126/science.aam8327
  2. Multini LC, Wilke ABB, Suesdek L, Marrelli MT. Population Genetic Structure of Aedes fluviatilis (Diptera: Culicidae). Franz AWE, editor. PLoS One. 2016;11: e0162328. doi:10.1371/journal.pone.0162328
  3. Wilke ABB, Wilk-da-Silva R, Marrelli MT. Microgeographic population structuring of Aedes aegypti (Diptera: Culicidae). Sekaran SD, editor. PLoS One. 2017;12: e0185150. doi:10.1371/journal.pone.0185150
  4. Wilke ABB, de Carvalho GC, Marrelli MT. Retention of ancestral polymorphism in Culex nigripalpus (Diptera: Culicidae) from São Paulo, Brazil. Infect Genet Evol. Elsevier; 2018;65: 333–339. doi:10.1016/j.meegid.2018.08.017
  5. Medeiros-Sousa AR, Fernandes A, Ceretti-Junior W, Wilke ABB, Marrelli MT. Mosquitoes in urban green spaces: using an island biogeographic approach to identify drivers of species richness and composition. Sci Rep. 2017;7: 17826. doi:10.1038/s41598-017-18208-x

Leituras interessantes (Inglês)

This Mosquito Likes Us Too Much For Our Own Good. https://www.npr.org/sections/goatsandsoda/2016/02/10/466268138/this-mosquito-likes-us-too-much-for-our-own-good

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Impacto do zika vírus na vida das mulheres

Provavelmente trazido ao Brasil durante a Copa do Mundo de 2014 o zika vírus só teve os seus primeiros casos reportados pelos médicos brasileiros em fevereiro de 2015. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) cerca de 7.000 pacientes com sintomas característicos de zika vírus foram notificados entre fevereiro e abril de 2015, principalmente, na região Nordeste do país. Mas somente em outubro foi percebido o aumento significativo no número de crianças nascidas com microcefalia, bem como sua possível associação com a infecção por zika vírus. Em 1º de fevereiro de 2016 a OMS reconheceu a associação entre zika vírus e microcefalia como Emergência em Saúde Pública de Interesse Internacional.

As dificuldades presentes no Brasil que permitem que doenças transmitidas por mosquitos vetores continuem se espalhando se deve a falta de ações de controle adequadas e à vigilância epidemiológica deficiente. Além disso, a construção das cidades brasileiras aconteceu de forma acelerada e sem planejamento, levando a uma alta concentração de pessoas em grandes metrópoles, falta de saneamento básico e água tratada, culminando em rios poluídos que, na verdade, são esgotos a céu aberto. Além disso, no Brasil, ainda contamos com falta de informação à população. Todos esses fatores em conjunto são empecilhos para o controle dos mosquitos e inevitavelmente resultam no aumento da transmissão de doenças.

28_November_2015_AFonte: World Health Organization (WHO)

Segundo relatório da OMS publicado em 9 de maio de 2016 com atualizações sobre  zika vírus e sua associação com microcefalia, disponível aqui, são 1.551 casos confirmados de microcefalia associadas ao zika vírus no Brasil, sendo destes, 1.373 ocorridos na região Nordeste do País e os outros 178 distribuídos pelas regiões Sudeste, Norte, Centro-Oeste e Sul.  E é no Nordeste, uma das regiões mais pobres do Brasil, que a microcefalia foi percebida e ganhou destaque como importante epidemia. Doenças infecciosas transmitidas por mosquitos são mais comuns em locais pobres e negligenciados. Então, é provável que a maioria das mães que tiveram filhos com microcefalia sejam pobres ou carentes e não tenham condições de prover os cuidados e tratamentos necessários a essas crianças. O que nos leva a questionar quais serão as consequências dessa doença e qual seu impacto na vida das mulheres pobres.

É importante ressaltar que no Brasil sofremos com uma enorme desigualdade de classes sociais e, portanto, a população mais rica tem mais acesso a recursos de saúde do que a população mais pobre. Mulheres com maior poder aquisitivo realizam procedimentos obstétricos, como exames de pré-natal e fazem o acompanhamento de toda sua gravidez de forma mais prática e efetiva pelo simples fato de poderem pagar por isso. Já as mulheres pobres não conseguem realizar exames com tanta facilidade, pois além da falta de informação, ainda contam com um serviço de saúde pública precário e sucateado.

Desse modo, mulheres com maior poder aquisitivo descobrem precocemente se seus bebês possuem algum problema de saúde ainda nos primeiros meses da gravidez e podem decidir se querem abortar ou não, pois apesar de ser proibido no Brasil, o aborto é rotineiramente realizado em clínicas particulares de forma segura, o que não acontece com as mulheres pobres que acabam realizando o aborto clandestinamente, podendo acarretar sua morte. Segundo esse estudo, 1 em cada 5 mulheres brasileiras com mais de 40 anos já realizaram 1 ou mais abortos e destas 55% ficaram internadas por causa do procedimento.

A grande questão é: as mulheres devem ser obrigadas a terem filhos com microcefalia sem ter o mínimo de condições para dar o suporte que essa criança precisa?

Não obstante a todo sofrimento causado pela microcefalia toda a responsabilidade, inclusive a que cabe ao poder público, foi transferida às mulheres. Em nota oficial o governo divulgou o seguinte comunicado: “A melhor forma de evitar microcefalia é evitar engravidar”.

Se as políticas de saúde pública no Brasil não se tornarem mais efetivas e começarem a visar a real saúde da população mais carente, principalmente das mulheres, veremos um aumento na mortalidade de mulheres que realizam abortos clandestinos devido à epidemia de microcefalia. Pois a zika possui o potencial de se tornar uma doença endêmica no país, assim como a dengue, doença que causou 1,5 milhão de casos no ano de 2015.

Mais textos sobre o assunto:

http://blogs.plos.org/globalhealth/2016/02/zika-reproductive-rights-health/