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O sangue de pessoas curadas do COVID-19 pode ser a chave para o tratamento da doença?

O COVID-19 é uma virose causada por um novo tipo de β-coronavírus, nomeado de SARS-CoV-2, que causa sintomas de síndrome gripal, como tosse, dor de cabeça e febre, mas que pode ter complicações respiratórias graves e ser fatal. O COVID-19 apresenta alta transmissibilidade, sendo a principal via o contato próximo pessoa-a-pessoa. A transmissão no Brasil já é comunitária, e passamos dos 200 mil casos confirmados e 15 mil mortes. Porém nem tudo são notícias ruins, já temos também mais de 100 mil pessoas recuperadas do COVID-19 só no nosso país.

Essas pessoas recuperadas desenvolvem anticorpos contra o vírus que auxiliam no combate da infecção. A presença de anticorpos em quantidade suficiente para neutralizar o vírus é chave no processo de controle da infecção. Na ausência de uma resposta forte e específica, o vírus continua se replicando e se espalha pelos tecidos, causando lesão e a sintomatologia, em consequência. Além disso, o sistema imune entra em um estado pró-inflamatório generalizado, conhecido como “tempestade de citocinas”, que causa danos ao próprio organismo.

Em teoria, pacientes recuperados do COVID-19 foram capazes de montar uma resposta imunológica eficiente e possuem anticorpos que podem ter aplicação na prevenção e tratamento de outras pessoas. As vacinas estimulam a resposta imune, fazendo com que o nosso corpo produza anticorpos contra os patógenos. No entanto, essa resposta não é imediata, e no caso do COVID-19 não existe ainda uma vacina contra o vírus, por isso uma alternativa é a transfusão de plasma (fração do sangue que contém as proteínas séricas) de pacientes convalescentes, assim transferindo os anticorpos dos doadores para outros pacientes e conferindo a eles uma melhor resposta imune. Essa terapia é chamada de imunização passiva, pois a imunidade já é “dada pronta” para o paciente e não produzida pelo mesmo, e já foi utilizada em outros surtos na história da imunidade, principalmente antes da descoberta dos antibióticos. Com a imunização passiva é possível acelerar, aprimorar e direcionar a resposta imune, tornando-a mais eficaz.

O uso desta forma de terapia tem precedentes históricos, como em:

–  1918 na pandemia de H1N1, a Gripe Espanhola;

– 2003 no surto de SARS-CoV-1, um tipo diferente de Coronavírus;

– 2009-2010, na nova pandemia de H1N1,

– 2012 contra MERS (síndrome respiratória do Oriente médio), causada por diferente tipo de Coronavírus;

– 2013 no surto de Ebola na África.

Os dados variam bastante, mas no caso do H1N1 os estudos mostram a redução da taxa de mortalidade entre 20 e 80% nos pacientes tratados com plasma convalescente. No surto de SARS1, vírus da mesma família que o SARS-Cov-2, o uso da terapia de imunização passiva, reduziu a mortalidade em cerca de 20%.

A terapia de imunização passiva é mais efetiva quando usada profilaticamente do que como tratamento da doença, e quando usada como terapia é mais efetiva quando administrada em seguida ao surgimento dos primeiros sintomas. Essa variação temporal de eficácia pode ser explicada porque no início da doença existem poucas cópias do vírus, e por isso é mais fácil neutralizá-lo, além disso é mais fácil de alterar a resposta inflamatória inicial do que quando a mesma já está exacerbada. A eficácia da terapia depende também da quantidade de anticorpos presente no plasma do doador, por isso os mesmos devem ser mensurados por testes específicos. No combate às infecções virais, reações imunológicas específicas e reações inespecíficas, como a imunidade mediada por células e fatores do sistema complemento, atuam mutuamente e cooperam entre si para induzir a proteção imunológica. Na transfusão de plasma convalescente, além dos anticorpos, outros fatores envolvidos nesse processo seriam transferidos, inclusive proteínas as quais o paciente crítico apresenta deficiência, como fatores de coagulação, o que pode também justificar os benefícios deste tratamento. Pensando em seu uso profilático, o uso do soro de pacientes convalescentes traria benefícios para quem tem um grande risco de adquirir a doença, como os grupos de risco, profissionais da saúde e indivíduos com contato com casos confirmados de COVID-19.

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Imagem 1. Bolsa de plasma de doador coleta em banco de sangue. Fonte: https://www.donateblood.org/convalescent-plasma/

Os riscos do uso da terapia de imunização passiva são semelhantes ao de uma transfusão sanguínea qualquer, como a transmissão de outras doenças infecciosas, reações imunológicas e alérgicas. Contudo, os protocolos de triagem utilizados nos bancos de sangue modernos, garantem o mínimo risco desses acontecimentos, com triagem extensiva para doenças infectocontagiosas e vários testes de compatibilidade. Contudo, evidências do uso de soro convalescente em pacientes com SARS1 e MERS, e o uso em pacientes com COVID-19, sugere que a imunização passiva é segura, e que seus benefícios justificariam os riscos.

Os primeiros estudos conduzidos com o uso de plasma convalescente de doadores recuperados no tratamento de pacientes graves com COVID-19, foram realizados na China, com grupos pequenos de pacientes (4 – 5 pacientes). Apesar dos resultados positivos demonstrados (pacientes com melhora clínica e alta médica), como nos estudos de Shen e colaboradores, 2020 e Zhang e colaboradores, 2020,  são necessários estudos controlados, na forma de ensaios clínicos, com um número maior de pacientes para que haja uma evidência científica robusta e confiável. Mesmo iniciais, os bons resultados desses estudos incentivaram e permitiram que outros estudos maiores fossem conduzidos em diversos países. A China divulgou no dia 28 de março, em nota no Xinhua Net, Beijing, que 245 pacientes com COVID-19 foram tratados com plasma de doadores convalescentes, e que 91 mostraram melhora clínica significativa, e a Comissão Nacional de Saúde afirmou que mais 544 doses de plasma convalescente estavam sendo coletadas. No dia 26 de março, a entidade reguladora americana FDA (Food and Drug Administration) aprovou o uso de plasma de pacientes convalescentes para pacientes críticos do COVID-19, sendo que ensaios clínicos já estão em andamento nos Estados Unidos.

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Imagem 2. Campanha do Banco de Sangue de Stanford, Califórnia, EUA. Fonte:  https://stanfordbloodcenter.org/convalescent-plasma-from-recovered-covid-19-patients/

 

O Banco de Sangue Central da Califórnia foi o primeiro hemocentro nos Estados Unidos a produzir plasma com redução de patógenos a partir de pacientes recuperados do Coronavírus, contando com voluntários doadores de plasma, bem como voluntários profissionais da saúde interessados em receber o plasma desses doadores de forma profilática. Iniciativa semelhante foi desenvolvida pelo Banco de Sangue de Stanford, onde voluntários recuperados do COVID-19 podem doar seu plasma para uso em pacientes críticos da doença. No Brasil, protocolos para avaliação desse tratamento estão sendo desenvolvidos no Hospital Albert Einstein, na Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto, e noInstituto Estadual de Hematologia (Hemorio), entre outros centros de pesquisa que estão estruturando ou iniciando protocolos de pesquisa semelhantes.

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Imagem 3. Separação do plasma convalescente sendo realizada no HEMORIO. Fonte: ttps://www.ofluminense.com.br/saude/1610-ses-inicia-estudos-no-hemorio-para-uso-de-plasma-de-pacientes-curados-no-tratamento-de-infectados-por-coronavirus

Conforme avaliação crítica de Arturo Casadevall e Liise-anne Pirofski, publicada no The Journal of Clinical Investigation, para a implementação do uso dessa forma de terapia, são necessárias seis condições mínimas:

(1)    Doadores, que devem ser aptos à doação sanguínea, com COVID-19 confirmado e já recuperado;

(2)    Bancos de sangue, para realização das coletas dos doadores e transfusões, bem como toda a triagem do sangue;

(3)    Testes confirmatórios para o diagnóstico do COVID-19, pelo padrão ouro que é o RT-PCR;

(4)    Laboratório de virologia para realizar os testes, e avaliação da quantidade de anticorpos neutralizantes in vitro 

(5)    Protocolos de terapia e profilaxia;

(6)    Regulamentação e padronização dos protocolos, na forma de ensaios clínicos randomizados.

 

Tendo em vista o grande impacto da pandemia do COVID-19 sobre toda a humanidade, sua alta taxa de transmissão e o número de mortos que o vírus já causou, somada a ausência de tratamentos específicos torna-se de máxima relevância a investigação, com método científico rígido, de novas alternativas de tratamento. Assim,  o estudo do plasma convalescente é uma potencial esperança de tratamento, bem como permite o maior estudo desses anticorpos, de forma que podemos pensar em preparações mais purificadas e concentradas desses imunobiológicos mais para a frente. Para isso são necessários estudos científicos multicêntricos que permitam demonstrar a efetividade ou a falta da mesma para essa terapia.

A descoberta de um novo tratamento específico para o COVID-19 tem a capacidade de alterar o rumo dessa pandemia, no entanto, é preciso muito rigor científico para conduzir estes estudos. Enquanto não temos em mão os resultados e benefícios dessas terapias alternativas é importante manter as medidas de distanciamento social, o uso de máscaras caseiras na rua, e as medidas de higienização das mãos e etiqueta respiratória.

Referências:

Casadevall A., Pirofski L. The convalescent sera option for cointaining COVID-19. J Clin Invest. 2020. doi.org/10.1172/JCI138003

Central California Blood Center: https://www.donateblood.org/convalescent-plasma/

China puts 245 COVID-19 patients on convalescent plasma therapy. News release. Xinhua. February 28, 2020. Acesso em 02/04/2020. http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm.

Coronavírus – Ministério da Saúde. https://covid.saude.gov.br

Hospital Albert Einstein: https://www.einstein.br/estrutura/banco-sangue/doacao-plasma-para-covid19

Roback J.D., Guarner J. convalescent plasma to treat COVID-19 Possibilities and Challenges. JAMA, 27 MArch, 2020.

Shen C., Wang Z., Zhao F., Yang Y., Li J. et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA, 27 March, 2020. doi:10.1001/jama.2020.4783

Stanford blood center: https://stanfordbloodcenter.org/convalescent-plasma-from-recovered-covid-19-patients/

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ 2020;368:m1256 doi: 10.1136/bmj.m1256 (Published 26 March 2020)

Zhang B, Liu S, Tan T, Huang W, Dong Y, Chen L, Chen Q, Zhang L, ZhongQ, Zhang X, Zou Y, Zhang S, Treatment with convalescent plasma for critically ill patients with SARS-CoV-2 infection, CHEST (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.03.039.