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De máquinas de tradução a reguladores gênicos – Como ribossomos específicos podem controlar a expressão gênica?

 

Você já se perguntou como a partir de uma única célula (zigoto), todas as outras células, tecidos e órgãos de nosso corpo se formam? Além disso, um vez que todas as nossas células tem o mesmo código genético como é possível que tenhamos células tão diferentes formando nossos olhos e nossos rins, por exemplo? Essas fascinantes perguntas são a base de uma área da biologia chamada: Biologia do Desenvolvimento, que como o próprio nome diz, estuda os processos pelos quais os seres vivos de desenvolvem.

Há centenas de processos envolvidos na diferenciação e proliferação de nossas células durante o desenvolvimento, porém, podemos dizer que esses eventos são amplamente controlados por nossos genes. Segundo o dogma central da biologia molecular (mais explicado e atualizado nesse link), as informações de nosso DNA seguem um determinado fluxo, como representado na Figura 1. Brevemente, o DNA é copiado e transferido para células filhas em um processo chamado de replicação. A informação genética contida no DNA é transcrita em moléculas de RNA mensageiro (mRNA), que por sua vez são traduzidas em proteínas. Proteínas são os principais determinantes da forma e função biológica, elas influenciam nossas características, comportamento e fisiologia, sendo assim, busca-se compreender as proteínas para compreender a função dos genes.

Figura 1

Apesar de todas nossas células possuírem o mesmo DNA, os genes que estão ativos em cada uma delas não são os mesmos, e, de forma geral, é isso o que faz com que nossas células e tecidos sejam tão diferentes entre si. Os processos que controlam os genes que estão, ou não, sendo expressos em cada célula são chamados de processos de regulação gênica. A regulação gênica pode se dar a vários níveis, por exemplo, regiões do DNA podem estar mais ou menos enoveladas em torno de proteínas chamadas histonas , um maior enovelamento inibe a transcrição dos genes, enquanto regiões menos enoveladas são mais facilmente transcritas. A maioria dos estudos de regulação gênica se concentra no processo de transcrição, porém, há uma grande diferença entre os genes transcritos e as proteínas expressas por nossas células (nem todos os genes transcritos são traduzidos), indicando que grande parte da regulação gênica ocorre durante a tradução. E, estudos recentes sobre a regulação gênica durante a tradução tem dado enfoque a um velho conhecido da biologia celular, o ribossomo!

Classicamente os ribossomos são organelas descritas como eficientes máquinas do processo de tradução proteica (explicado com mais detalhes aqui) (Figura 2). Eles se ligam a moléculas de mRNA e as traduzem em uma sequência de aminoácidos, formando assim as proteínas. Esta visão clássica, dos ribossomos como máquinas, tem sido reavaliada nos últimos anos. Pesquisas recentes propõem que os ribossomos não apenas traduzem as moléculas de mRNA, mas também regulam a expressão de genes em diferentes tecidos e células, direcionando aspectos fundamentais da biologia celular. Desse modo, eles passam de máquinas passivas ao processo, a reais reguladores da expressão gênica.

 Figura 2

Acredita-se que a capacidade dos ribossomos em controlar a expressão gênica vem da variação em sua composição. Os ribossomos são compostos por RNA ribossômico (rRNA) e proteínas ribossomais (PRs), mais especificamente, são compostos de 4 moléculas de rRNA e podem conter 79 diferentes PRs. Outros fatores que aumentam a variabilidade dos ribossomos são: PRs podem ser modificadas após sua tradução; há variações entre rRNAs que compõe os ribossomos; ribossomos ainda podem se ligar a fatores exógenos que auxiliam a tradução. Em conjunto, todas essas pequenas possíveis variações, podem contribuir para a existência de ribossomos especializados em diferentes tipos celulares.

A ideia de que diferentes ribossomos estariam envolvidos na regulação da expressão genica veio da observação de doenças conhecidas como ribossomopatias (onde problemas na síntese dos ribossomos são associados a doenças humanas). Nessas doenças, diferentes características dos pacientes (anormalidades nos membros, coração, crânio, e até mesmo predisposição ao câncer) são relacionadas com mutações em diferentes PRs, como a anemia de Diamond-Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond e síndrome de Treacher Collins. Estudos com mutações em PRs trazem destaque para uma hipótese emergente: uma única PR ou um pequeno conjunto de PRs exerce funções específicas no desenvolvimento de organismos. Algumas mutações em PRs e os fenótipos causados pelas mesmas podem ser observados na Figura 3.

Figura 3Novos estudos trazem diversas indicações de que diferentes tipos de PRs conferem aos ribossomos diferentes especificidades, e de que essas diferenças são importantes para a regulação gênica. Porém, faltam dados experimentais para quantificar e classificar PRs nos ribossomos e validar o impacto dessas diferenças na tradução proteica. Essa falta de dados se dá principalmente por dificuldades técnicas na detecção das PRs e, consequentemente, dificuldades para provar que ribossomos específicos traduzem mRNAs específicos. Em um estudo recente, publicado na revista Cell, utilizaram uma técnica de espectroscopia de massa quantitativa que tornou possível medir a abundância absoluta de grupos de PRs. Além disso, os pesquisadores isolaram “ribossomos ativos”, ou seja, aqueles que estavam ligados ao mRNA participando do processo de tradução, e observaram que ribossomos com PRs diferentes tem “preferência” por traduzir mRNAs específicos. Esse estudo foi desenvolvido em células-tronco embrionárias de camundongos, que são pluripotentes e bastante homogêneas entre si. Como previsto, mesmo com a homogeneidade celular, foram observados diferentes tipos de “ribossomos ativos” na mesma célula!

Partindo dos resultados obtidos na espectroscopia de massa, os autores escolheram ribossomos contendo PRs específicas: PRS25/eS25 ou PRL10A/uL1 para estudar sua interação com seus respetivos mRNAs. Curiosamente, ao se isolar “ribossomos ativos”, os fragmentos de mRNA que estão sendo traduzidos ficam protegidos de degradação, desse modo eles também podem ser isolados e sequenciados geneticamente. Assim, foram isolados os ribossomos contendo PRS25/eS25 ou PRL10A/uL1 e seus respectivos mRNAs. A informação contida nestes mRNAs isolados demonstrou que mRNAs traduzidos por cada tipo de ribossomo dificilmente se sobrepõe. Por exemplo, ribossomos contendo PRL10A/uL1 traduzem muitos genes que promovem crescimento celular e metástase de câncer, por outro lado, esses mesmos ribossomos praticamente não traduzem genes envolvidos em estresse e morte celular. Por sua vez, ribossomos contendo PRS25/eS25 agem em outras vias celulares como na produção de vitamina B12, diferenciação celular, fissão de organelas, etc.

Em resumo, Shi e colaboradores (2017) demonstraram que genes específicos – muitas vezes essenciais para controle do metabolismo, proliferação e sobrevivência de nossas células – são preferencialmente traduzidos por ribossomos específicos. Mas afinal, porque isso é importante? Bem, essas novas descobertas representam uma mudança de paradigma, onde os ribossomos passam a ser vistos não apenas como “máquinas” muito eficientes de tradução proteica, mas também, como “trabalhadores” altamente especializados regulando a expressão gênica durante o desenvolvimento. Em organismos multicelulares a regulação gênica provida pelos ribossomos pode controlar quais genes são expressos de uma maneira específica no tempo e no espaço. Esse tipo de regulação é a base da diferença de todas as células de nosso organismo. Assim, podemos considerar que estamos um passo mais perto de entender como, a partir de um zigoto, células, tecidos, órgãos e seres tão complexos e variados se formam.

 

 

Ribosome GIF.gif

 

 

Referências
1. Xue, S. and M. Barna, Specialized ribosomes: a new frontier in gene regulation and organismal biology. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(6): p. 355-69.2.

2. Shi, Z. and M. Barna, Translating the genome in time and space: specialized ribosomes, RNA regulons, and RNA-binding proteins. Annu Rev Cell Dev Biol, 2015. 31: p. 31-54.3.

3. Shi, Z., et al., Heterogeneous Ribosomes Preferentially Translate Distinct Subpools of mRNAs Genome-wide. Mol Cell, 2017. 67(1): p. 71-83 e7.

Imagens

Figura 2. A – (Traduzido de : http://www.shareyouressays.com/112733/comprehensive-essay-on-the-ribosomes-of-cell)
Figura 2.B – (Traduzido de: https://heimanlab.mit.edu/blog/it%E2%80%99s-trap).

Figura 2.C – (Modificada de: https://www.nobelprize.org/educational/medicine/dna/a/translation/polysome_em.html).

Figura 3  – Adaptada de Shi, Z. and M. Barna, Translating the genome in time and space: specialized ribosomes, RNA regulons, and RNA-binding proteins. Annu Rev Cell Dev Biol, 2015. 31: p. 31-54.3.

GIF  – http://www.amoebasisters.com/gifs.html

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