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Erdafitinib: novo medicamento para tratamento do câncer de bexiga

No mês de abril deste ano de 2019 a agência norte-americana FDA aprovou em tramitação classificada como “Aprovação Acelerada” a utilização da substância Erdafitinib como medicamento para tratar o câncer de bexiga avançado ou metastático (https://www.drugs.com/history/balversa.html). 

O câncer de bexiga

O câncer de bexiga (Figura 1) é o 6º mais frequente entre homens e o 19º entre as mulheres em países desenvolvidos e em 2018 foi estimado no Brasil o aumento de 6.690 novos casos entre os homens e 2.790 entre as mulheres (https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-bexiga).

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Figura 1: Tomografia computadorizada de paciente com câncer de bexiga. A seta indica parede da bexiga espessada como consequência da doença. Reproduzida de: cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/approvals-fda-checkpoint-bladder com créditos a: Wikimedia Commons, CC-BY-SA-4.0

Além do avançar da idade, se destacam como fatores que potencializam o risco de desenvolvimento da doença: o hábito do tabagismo (principal fator) e exposição prolongada a substâncias nocivas como agrotóxicos, petróleo, tintas, dentre outras (https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-bexiga).

Radioterapia, quimioterapia e intervenções cirúrgicas estão entre as opções de tratamento que são escolhidas a depender do grau de evolução do quadro do paciente. No entanto, mesmo após terapia existem pacientes que voltam a apresentar o câncer, e 1 a cada 5 destes possui alterações na sequência de DNA que é responsável por codificar diferentes formas de uma proteína receptora conhecida como FGFR: receptor do fator de crescimento de fibroblastos (http://medicsupply.net/cancer-de-bexiga-metastatico/).

FGFRs participam da sinalização de processos muitos importantes para as células como divisão celular, diferenciação celular e formação de vasos sanguíneos (https://ghr.nlm.nih.gov/gene/FGFR2 e https://ghr.nlm.nih.gov/gene/FGFR3) (Figura 2). Logo, com alterações nestas proteínas é possível o desencadear de grandes prejuízos ao organismo como: divisão celular descontrolada, prejuízos à diferenciação de células e formação disseminada de vasos sanguíneos – todas importantes etapas para o desenvolvimento e progressão de tumores.

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Figura 2: Estrutura de receptor FGFR (destacado com asterisco vermelho assim como seu ligante FGF) e diversas proteínas e vias de sinalização desencadeada a partir do mesmo. A desregulação dessas vias de receptores das formas 2 e 3 ocorre em pacientes com câncer de bexiga que são susceptíveis ao tratamento com o novo medicamento.  Traduzida de: https://clincancerres.aacrjournals.org/content/21/12/2684

As formas 2 e 3 de FGFR (FGFR2 e FGFR3, respectivamente) contendo alterações capazes de levarem a efeitos prejudiciais no organismo estão intimamente envolvidas com o câncer de bexiga avançado ou metastático (com alta probabilidade de levar à formação de tumores secundários em outras regiões do organismo) e com a reincidência deste após terapias convencionais (https://www.jnj.com/balversa-erdafitinib-receives-u-s-fda-approval-for-the-treatment-of-patients-with-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-carcinoma-with-certain-fgfr-genetic-alterations). 

 

O Erdafitinib 

O fármaco, que é comercializado nos Estados Unidos sob o nome Balversa (Figura 3),  foi desenvolvido para utilização especialmente em pacientes com câncer de bexiga apresentando alterações genéticas em FGFR2 e/ou FGFR3. Trata-se de um medicamento alvo-específico e o primeiro inibidor de FGFRs aprovado pela FDA para uso em seres humanos (https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/100375/balversa-erdafitinib).

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Figura 3: Erdafitinib.

A aprovação foi realizada de modo acelerado pela agência norte-americana visto que a ela é permitido aprovar medicamentos rapidamente visando tratar doenças graves para as quais ainda não há terapia eficaz, como é o caso do câncer de bexiga avançado ou metastático.

O medicamento, da farmacêutica Janssen, ofereceu ação satisfatória em ensaio realizado junto a 87 pacientes que manifestavam a doença. Alguns destes pacientes que não haviam respondido a tratamento anterior (conhecido como terapia anti PD-L1/PD-1) responderam ao novo fármaco. Dos 87 pacientes 2,3% apresentaram resposta completa ao Erdafitinib e 30% apresentaram resposta parcial como, por exemplo, redução de tamanho do tumor (https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-balversa-erdafitinib-metastatic-bladder-cancer-4948.html).

A estratégia terapêutica adotada consistiu na ingestão por via oral de um comprimido diário do medicamento e os efeitos colaterais mais preocupantes foram desordens oculares, hiperfosfatemia e toxicidade embrio-fetal. Especial atenção deve ser dada a estes aspectos pelo médico que acompanha o tratamento.

Em um novo estudo realizado nos EUA e publicado este ano, 99 pacientes com tratamentos anteriores que falharam ao deter a progressão do câncer foram tratados com o novo fármaco. Destes, 3% responderam de forma completa ao medicamento e 37% de forma parcial. Entre o grupo de pacientes previamente tratados por imunoterapia os resultados foram otimizados, com resposta de 59%. Os efeitos colaterais mencionados previamente se fizeram presentes em 46% dos pacientes, mas apenas 13% abandonaram o estudo por esta razão (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817323).

Os médicos oncologistas brasileiros ainda não podem contar com a utilização deste medicamento em estratégias terapêuticas de seus pacientes visto que a aprovação pela ANVISA ainda não ocorreu, mas a inserção deste na prática clínica nos EUA é um importante passo para que isso venha a ser possível também em território nacional num futuro próximo (https://www.oncologiabrasil.com.br/biomarcadores-e-sua-importancia-para-o-diagnostico-e-tratamento-de-tumores-genitourinarios/).

 

Referências

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Nova estratégia para tratar hipertensão portal a caminho?

Já foi abordado neste blog a utilização de antigos fármacos para tratar novas doenças (https://cientistasfeministas.wordpress.com/2019/04/03/eu-estava-aqui-o-tempo-todo-e-so-voce-nao-viu-quando-velhos-remedios-tratam-novas-doencas/) ou para tratar doenças que já existem há algum tempo mas são diferentes daquelas para qual o medicamento foi originalmente desenvolvido (https://cientistasfeministas.wordpress.com/2019/ 05/01/batalha-contra-a-doenca-de-alzheimer-uma-nova-esperanca-na-forma-de-coquetel-de-moleculas-terapeuticas/). Este texto tem o objetivo de destacar a possibilidade de utilização do fármaco Sivelestat, um inibidor da enzima elastase de neutrófilos e mais comumente usado para tratar insuficiência respiratória aguda, para tratamento de hipertensão portal.

 

A hipertensão portal consiste na elevação de pressão na veia porta hepática (ou mais comumente chamada veia porta – Figura 1), responsável por drenar o sangue das glândulas associadas ao sistema digestivo e do sistema digestivo para o fígado (http://www.sobrice.org.br/paciente/condicoes-clinicas/hipertensao-porta).

 

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Figura 1: Fígado e vasos importantes envolvidos em sua circulação. A veia porta pode ser visualizada na imagem.

As causas mais comuns de hipertensão portal são doenças crônicas do fígado, formação de coágulos ou outras alterações vasculares em veias circundantes, ou ainda em regiões endêmicas de esquistossomíases ou esquistossomoses. Para os pacientes, as consequências são severas e há grande ameaça à vida destes com possibilidade de evolução para hemorragia, inchaço da cavidade abdominal por acumulação de fluidos, comprometimento de função cerebral, etc (https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-hep%C3%A1ticos-e-biliares/abordagem-ao-paciente-com-doen%C3%A7a-hep%C3%A1tica/hipertens%C3%A3o-portal). Apenas em 2015 ocorreram no Brasil 28337 mortes devido a cirrose, câncer hepático e transtornos por uso de álcool (http://www.scielo.br/pdf/rbepid/v20s1/1980-5497-rbepid-20-s1-00061.pdf).

Os tratamentos para o problema envolvem opções limitadas que contemplam técnicas invasivas como endoscopias seriadas, associadas ou não, ao uso de medicamentos que ajudem no controle de pressão.

Uma pesquisa desenvolvida recentemente nos EUA por pesquisadores da Mayo Clinic liderados por Vijay Shah, no entanto, tem o potencial de mudar esta situação no futuro. O medicamento Sivelestat foi capaz de diminuir a hipertensão portal em modelos de camundongos usados no estudo, e os resultados obtidos pelos pesquisadores também se mostraram promissores em amostras de fígados humanos.

Os pesquisadores perceberam que um importante fator para a hipertensão portal ocorrer é a formação de coágulos e que as células do sangue conhecidas como neutrófilos têm importante papel no desenvolver do quadro.

O fármaco, ao inibir a função de uma enzima do neutrófilo (elastase) relacionada à formação dos coágulos, contribuiu para que a hipertensão portal fosse diminuída nos animais.

Camundongos nos quais foi induzida a hipertensão portal congestiva foram tratados com injeções de Sivelestat três vezes na semana durante seis semanas, e ao final do tratamento apresentaram não só menos formação de fibrina e outros componentes associados a coágulos, mas também redução de pressão portal (Figura 2).

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Figura 2: O tratamento de animais de experimentação com Sivelestat reduziu não apenas a produção de fibrina (a e b), mas também como consequência a pressão portal. Adaptada de (https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.03.013).

A partir dos resultados encontrados no trabalho, incluindo a compreensão do envolvimento de trombos no quadro de hipertensão portal e a possibilidade de se atenuar os sintomas com Sinvelestat, abrem-se novas possibilidades para o desenvolvimento de novos medicamentos para tratar esta enfermidade que pode levar a óbito.