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Doença de Alzheimer: Inovação em diagnóstico a caminho

A Doença de Alzheimer (DA), também popularmente conhecida como Mal de Alzheimer ou simplesmente Alzheimer, é degenerativa ocasionando perda de memória e outras funções cognitivas (como orientação e linguagem) no paciente. É ainda incurável, porém tratável em estágios mais iniciais1.

Foi inicialmente descrita em 1906 pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer (cujo sobrenome foi atribuído anos mais tarde por Emil Kraepelin para se referir à doença)2.

Dentre as demências que acometem a população idosa o Alzheimer é a principal em número de pacientes acometidos3, sendo responsável por 60% a 70% destes casos no mundo4. O envelhecimento da população mundial preocupa especialistas e, segundo estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS), o número de pacientes acometidos deve triplicar até 2050. O Brasil deve atingir 6 milhões de pacientes com demência em 20505.

Apesar de as causas da doença de Alzheimer não serem completamente conhecidas, hipóteses foram levantadas para tentar explicar o surgimento da doença. Dentre estas a chamada hipótese amiloide possui ampla aceitação perante a comunidade científica devido aos resultados de análise no cérebro de pacientes6. Ao se analisar o tecido cerebral de pessoas saudáveis e pacientes com Alzheimer, diferenças são encontradas. O cérebro do paciente com Doença de Alzheimer apresenta duas principais alterações, uma nos neurônios (células responsáveis por transmitir impulsos nervosos) e outra na região entre estas células. No interior dos neurônios dos pacientes, no citoplasma, encontram-se fibras emaranhadas (conhecidas como emaranhados neurofibrilares) contendo proteínas chamadas Tau associadas a elas, e no exterior das células encontram-se agregados formados pelos peptídeos (breves sequências de aminoácidos) Aβ, conhecidos como agregados amiloides7 (Figura 1).

Figura 1: Representação de neurônios – A. de indivíduo saudável – B. de paciente com Alzheimer. Fonte: Extraída de de Falco et al., 20167.

As proteínas Tau desempenham importantes funções para o correto funcionamento dos neurônios; por exemplo, protegem o DNA das células neuronais e estabilizam o esqueleto destas8. Normalmente as proteínas Tau não se aglomeram a filamentos a fim de ficarem lá depositadas. Porém, se forem modificadas para conter grupos fosfato (ou seja, se sofrerem fosforilações), tornam-se insolúveis no citoplasma dos neurônios se destinando aos filamentos. Isso prejudica o funcionamento das células neuronais. Logo, pacientes com Doença de Alzheimer tem níveis elevados da proteína Tau fosforilada (fosfo-Tau). Existe até mesmo a hipótese de que é o acúmulo de agregados amilóides o responsável por promover esta modificação na proteína Tau9.

Os peptídeos amilóides também não são prejudiciais de maneira isolada (não agregados); são seus agregados que causam danos. Os peptídeos amilóides não agregados contribuem para o desenvolvimento do cérebro e seu correto funcionamento8. Os agregados amilóides, por sua vez, prejudicam a comunicação entre células nervosas e podem ocasionar a morte destas, causando os prejuízos já descritos ao paciente10. Pacientes com Doença de Alzheimer possuem muitos agregados amilóides sendo gerados no cérebro, além de muita proteína Tau na forma insolúvel depositada nos emaranhados neurofibrilares (Figura 2).

Figura 2: Nas tomografias por emissão de pósitrons a coluna de imagens do cérebro apresentada à esquerda são oriundas de idoso saudável e as da coluna da direita, de paciente com Alzheimer. Para ambos os pacientes a imagem mais acima foi realizada para se determinar a presença da proteína Tau e as imagens mais abaixo, para a presença de agregados amilóides. Conforme exibido na legenda, na porção extrema direita da imagem, quanto mais vermelha for a região colorida nas imagens de cérebro, maior a presença daquilo que se está investigando (proteína Tau ou agregados amilóides). Observa-se altas concentrações dos agregados amilóide e de Tau (fosforilada como já discutido neste texto) no cérebro dos doentes. Fonte: Yang, 2016 – imagem de Schöll, M.11

Para o diagnóstico são utilizados comumente tomografias do cérebro além da avaliação clínica do paciente por meio de testes cognitivos e os relatos de familiares acerca do comportamento atípico do paciente12.

Em Agosto deste ano de 2020, no entanto, um grupo de pesquisadores liderados por Sebastian Palmqvist e Oskar Hansson da Universidade de Lund, na Suécia, publicaram resultados promissores de seus estudos que tornaria possível o diagnóstico do Alzheimer através de exame de sangue13.

O exame se baseará na dosagem da proteína fosfo-Tau217 (Figura 3) no plasma dos pacientes, visto que os cientistas perceberam esta se encontra em altos níveis nos pacientes com Alzheimer (até mesmo antes do aparecimento dos sintomas). A proteína se mostrou um biomarcador seguro, possibilitando aos pesquisadores distinguir, por meio do exame, os pacientes com Alzheimer daqueles com outras doenças neurodegenerativas14.

Figura 3: Simulação computacional de anticorpo (em rosa e azul) e fosfo-tau217 (destacada em amarelo). Fonte: Van Kolen et al. (2020) – NCBI – Estrutura 6XLI.15 

Esta inovação no diagnóstico seria de grande impacto uma vez que o diagnóstico precoce é raramente realizado. No geral, quando as famílias notam os lapsos de memória e mudança de comportamento e levam o paciente ao médico a degeneração já se encontra avançada. O novo exame seria, portanto, uma grande conquista para pacientes e familiares. O diagnóstico precoce permitiria a adoção de tratamentos que devem ser iniciados na etapa inicial de progressão da doença e que possuem efetivo potencial de melhoria significativa da qualidade de vida não só do paciente, mas também daqueles que dele cuidam.

Referências: 

1 Hospital Israelita Albert Einstein – Alzheimer. Disponível através do link <https://www.einstein.br/doencas-sintomas/alzheimer>. Acesso em 27/10/2020.

2 AlzheimerMed – A Primeira Paciente August D. Disponível através do link <http://www.alzheimermed.com.br/biografia-alois-alzheimer/a-primeira-paciente-august-d> Acesso em 27/10/2020.

3 Vidor R de C et al. (2019) MORTALIDADE POR DOENÇA DE ALZHEIMER E DESENVOLVIMENTO HUMANO NO SÉCULO XXI: UM ESTUDO ECOLÓGICO NAS GRANDES REGIÕES BRASILEIRAS. Arquivos Catarinenses de Medicina 48(1). Disponível através do link <http://www.acm.org.br/acm/seer/index.php/arquivos/article/view/394>. Acesso em 27/10/2020.

4 WHO WOrld Health Organization – Dementia. Disponível através do link <https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia>. Acesso em 27/10/2020.

5 RFI – Casos de demência vão triplicar e chegar a 152 milhões de pessoas até 2050, diz OMS.. Disponível através do link <https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2019/05/14/casos-de-demencia-vao-triplicar-e-chegar-a-152-milhoes-de-pessoas-ate-2050-diz-oms.ghtml>. Acesso em 27/10/2020.

6 Fiocruz (2014) Novos caminhos para tratamento de Alzheimer, Parkinson e depressão. Disponível através do link <http://www.fiocruz.br/ioc/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?infoid=2084&sid=32&tpl=printerview#:~:text=A%20hip%C3%B3tese%20da%20cascata%20amil%C3%B3ide,de%20prote%C3%ADna%20est%C3%A3o%20ligadas%20ao>. Acesso em 27/10/2020.

7 de Falco A. et al., (2016). DOENÇA DE ALZHEIMER: HIPÓTESES ETIOLÓGICAS E PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO. Química Nova 39(1). Disponível através do link <https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422016000100063>. Acesso em 27/10/2020.

8 Penke B. et al. (2020) Oligomerization and Conformational Change Turn Monomeric β-Amyloid and Tau Proteins Toxic: Their Role in Alzheimer’s Pathogenesis. Molecules 25(7). Disponível através do link <https://www.mdpi.com/1420-3049/25/7/1659>. Acesso em 27/10/2020.

9 de Felice F.G. et al. (2008) Alzheimer’s disease-type neuronal tau hyperphosphorylation induced by Aβ oligomers. Neurobiology of Aging 29(9). Disponível através do link <https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2007.02.029>. Acesso em 27/10/2020.

10 Salazar S.V., Strittmatter S.M. (2017) Cellular prion protein as a receptor for amyloid-β oligomers in Alzheimer’s disease. Biochem Biophys Res Commun 483(4). Disponível através do link <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27639648/>. Acesso em 27/10/2020.

11 Yang S (2016) PET scans reveal key details of Alzheimer’s protein growth in aging brains. Berkeley News. Disponível através do link <https://news.berkeley.edu/2016/03/02/pet-scans-alzheimers-tau-amyloid/>. Acesso em 27/10/2020.

12 HCor – Alzheimer: fique atento aos sinais. Disponível através do link <https://www.hcor.com.br/hcor-explica/neurologia/alzheimer-fique-atento-aos-sinais/>. Acesso em 27/10/2020.

13 Palmqvist S. et al. (2020) Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA 324(8). Disponível através do link <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32722745/>. Acesso em 27/10/2020.

14 G1 – Estudo sugere que Alzheimer pode ser detectado em novo tipo de exame de sangue. Disponível através do link <https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2020/07/28/estudo-sugere-que-alzheimer-pode-ser-detectado-em-novo-tipo-de-exame-de-sangue.ghtml>. Acesso em 27/10/2020.

15 Van Kolen et al. (2020) Discovery and Functional Characterization of hPT3, a Humanized Anti-Phospho Tau Selective Monoclonal Antibody. J Alzheimers Dis 77. Disponível através do link <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/pdb/6XLI>. Acesso em 27/10/2020.

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Inovação em diagnóstico para infarto agudo do miocárdio

     As doenças cardiovasculares, antes da pandemia do novo coronavírus, consistiam na primeira causa de morte no Brasil, sendo atualmente a segunda causa (https://noticias.uol.com.br/saude/ultimas-noticias/estado/2020/05/20/coronavirus-supera-cancer-e-enfarte-por-dia-ja-e-a-1-causa-de-mortes-no-pais.htm). Dentre estas doenças, o infarto agudo do miocárdio, foi projetado para ser a principal causa em 2020 (https://portalatlanticaeditora.com.br/index.php/enfermagembrasil/article/view/776/html).

     O infarto ocorre com a diminuição ou ausência do fluxo sanguíneo para o coração, comumente por obstrução de artéria coronária causada por placas de colesterol (placa de ateroma) que desencadeiam processo inflamatório. Desta forma, as células cardíacas são privadas de nutrientes e de oxigênio e podem morrer: o que conduz à lesão do órgão e prejuízo parcial ou total de sua capacidade de bombear sangue (https://www.fleury.com.br/manual-de-doencas/infarto-agudo-do-miocardio).

     São reconhecidos cinco tipos de infarto: 1) o que tem a presença da placa de ateroma como fator causador; 2) o causado por desequilíbrio entre consumo de oxigênio e sua oferta ao músculo cardíaco, pós cirurgia ou devido à anemia, por exemplo; 3) o fulminante que causa morte súbita; 4) o que sucede angioplastia coronária após a qual restam fragmentos da placa de ateroma ou há formação de trombos no stent (estrutura metálica colocada pela equipe médica no interior da artéria – Figura 1); 5) o que sucede a cirurgia de ponte de safena (https://www.hcor.com.br/hcor-explica/cardiologia/infarto-do-miocardio-adote-habitos-que-protegem-o-seu-coracao-para-poder-evita-lo/).

Foto blog 2

Figura 1: Stent. Fonte: https://folhadomate.com/noticias/cateterismo-cardiaco-pelo-sus-apenas-em-casos-de-emergencia/ e http://www.sobrice.org.br/paciente/procedimentos/angioplastia-e-colocacao-de-stent.

     Dentre os sintomas mais comuns estão dor no peito irradiando para queixo, ombro e braço esquerdos, sudorese, náusea e dificuldade para respirar. No entanto pode não manifestar-se por meio de sintomas (https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2018/10/23/infarto-dor-no-peito-nao-e-unico-sinal-veja-sintomas-e-causas-da-doenca.htm).

     Dada a importância do socorro o mais rápido possível para definir o destino do paciente, diferentes grupos de pesquisa pelo mundo tem buscado descobrir eficientes biomarcadores (para definição: https://cientistasfeministas.wordpress.com/2017/12/13/fadiga-cronica-e-a-relacao-com-a-microbiota-intestinal/) para indicar com segurança o risco de o paciente vir a sofrer o infarto.

     São pesquisados no sangue dos pacientes com suspeita de infarto agudo do miocárdio os níveis de triglicerídeos (https://drauziovarella.uol.com.br/drauzio/artigos/triglicerides-e-doenca-das-coronarias-artigo/), colesterol total, HDL (lipoproteína de alta densidade), LDL (lipoproteína de baixa densidade) (https://drauziovarella.uol.com.br/drauzio/artigos/risco-de-ataque-cardiaco-artigo/), ácido úrico (https://saude.abril.com.br/medicina/o-acido-urico-vai-muito-alem-da-gota/) e a presença de biomarcadores como mioglobina, creatina quinase-MB e troponina cardíaca I (https://www.fleury.com.br/medico/artigos-cientificos/marcadores-bioquimicos-de-lesao-cardiaca).

     Visando reduzir o tempo de espera pelos resultados e gerar economia no diagnóstico um grupo de pesquisadores chineses, sob coordenação dos professores Yongxiang Zhao e Nongyue He da Guangxi Medical University, recentemente publicou um artigo com um novo método de diagnóstico (Figura 2) com realização simultânea de todas as medidas relatadas no parágrafo anterior (Huang et al., 2020).

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Figura 2: Novo dispositivo para realização simultânea de 8 importantes exames para determinar risco, detectar e acompanhar a evolução do infarto agudo do miocárdio. Fonte: Adaptado de Huang et al., 2020.

     Os pesquisadores desenvolveram uma tira com duas seções importantes: uma delas fica sob o local no qual o soro do paciente (amostra) é depositado. Nesta seção existem 4 diferentes regiões para detecção fotométrica (através da geração de compostos coloridos) e determinação de concentração de: 1) colesterol (TC); 2) triglicerídeos (TG); 3) HDL (HDL-C);  4) ácido úrico (UA). Os níveis de LDL podem ser calculados com base nos resultados (https://dms.ufpel.edu.br/casca/modulos/ldl-main#comp/ldl-main). Na outra seção a detecção de biomarcadores ocorre por meio de fluorescência para verificar a presença de mioglobina (Myo), creatina quinase (CK-MB) e troponina (cTnI) através de anticorpos que identificam cada uma destas proteínas.

     Os resultados de experimentos realizados utilizando-se amostras de pacientes foram mais precisos e rápidos do que os obtidos pelos métodos atualmente em uso, fazendo do novo método proposto uma interessante ferramenta para diagnosticar o infarto agudo do miocárdio e também determinar o risco de sua ocorrência em pacientes.

        

Referências

Fiorini D (2019) O ácido úrico vai muito além da gota. Disponível através do link <https://saude.abril.com.br/medicina/o-acido-urico-vai-muito-alem-da-gota/>. Acesso em: 24/08/2020.

Fleury (2020) Infarto Agudo do Miocárdio. Disponível através do link <https://www.fleury.com.br/manual-de-doencas/infarto-agudo-do-miocardio>. Acesso em 24/08/2020.

Fleury (2007) Marcadores bioquímicos de lesão cardíaca. Disponível através do link <https://www.fleury.com.br/medico/artigos-cientificos/marcadores-bioquimicos-de-lesao-cardiaca>. Acesso em 24/08/2020.

HCor (2020) Infarto agudo do miocárdio: adote hábitos saudáveis e proteja seu coração. Disponível através do link <https://www.hcor.com.br/hcor-explica/cardiologia/infarto-do-miocardio-adote-habitos-que-protegem-o-seu-coracao-para-poder-evita-lo/>. Acesso em 24/08/2020.

Huang L, Zhang Y, Su E et al. (2020) Eight biomarkers on a novel strip for early diagnosis of acute myocardial infarction. Nanoscale Adv 2: 1138.

Kruse, T (2020) Coronavírus supera câncer e enfarte; por dia, já é a 1ª causa de mortes no Brasil. Disponível através do link <https://noticias.uol.com.br/saude/ultimas-noticias/estado/2020/05/20/coronavirus-supera-cancer-e-enfarte-por-dia-ja-e-a-1-causa-de-mortes-no-pais.htm >. Acesso em 23/08/2020.

Pronin T (2018) Infarto: dor no peito não é único sinal; veja sintomas e causas da doença. Disponível atrvés do link <https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2018/10/23/infarto-dor-no-peito-nao-e-unico-sinal-veja-sintomas-e-causas-da-doenca.htm>. Acesso em 24/08/2020.

Silva AS, Ferraz MOA, Biondo CS, de Oliveira BG (2018) Características sociodemográficas das vítimas de infarto agudo do miocárdio no Brasil. Enfermagem Brasil 17(6): 1-4.

UFPEL (2014) Calculadora de LDL Colesterol. Disponível através do link <https://dms.ufpel.edu.br/casca/modulos/ldl-main#comp/ldl-main>. Acesso em 24/08/2020.

Varella D (2011) Triglicérides e doença das coronárias. Disponível através do link <https://drauziovarella.uol.com.br/drauzio/artigos/triglicerides-e-doenca-das-coronarias-artigo/>. Acesso em 24/08/2020.

Varella D (2011) Risco de ataque cardíaco. Disponível através do link <https://drauziovarella.uol.com.br/drauzio/artigos/risco-de-ataque-cardiaco-artigo/>. Acesso em 24/08/2020.