1

Conceitos básicos da pesquisa em saúde – parte 4: risco

Nesta série sobre conceitos básicos da pesquisa em saúde, discutimos a lógica de experimentos, os conceitos de confundimento, correlação e significância estatística e, por fim, o efeito placebo. Até agora, o foco maior da série tem sido os ensaios clínicos. Neste texto, vamos deslocar nossa atenção para os estudos observacionais, ou seja, aqueles que buscam identificar os fatores que levam as pessoas a terem determinadas doenças, para discutir o conceito de risco.

Assim como ensaios clínicos, estudos observacionais buscam comparar grupos de pessoas para identificar o efeito de variáveis específicas sobre questões de saúde. Ao contrário dos ensaios clínicos, contudo, nos estudos observacionais, não é possível alocar pessoas aleatoriamente nos grupos controle e de exposição. Isso porque, como já discutimos, algumas variáveis, como histórico familiar, são impossíveis de serem alteradas, enquanto outras geram preocupações de ordem ética: seria antiético encorajar pessoas a fumar, por exemplo, quando se sabe que o fumo tem um impacto negativo importante na saúde, apenas para ter uma comparação mais confiável entre grupos. Se você ainda não leu, a parte dois desta série discute como pesquisadores buscam superar essa dificuldade em estudos observacionais.

Voltando ao que nos interessa neste texto, estudos observacionais buscam comparar grupos para determinar seu risco de certos desfechos. O risco refere-se à probabilidade em média de se desenvolver um desfecho em um determinado período [I]. Vejamos um exemplo concreto: um estudo nos Estados Unidos comparou pessoas que não têm fatores de risco para doenças cardiovasculares com pessoas que têm esses fatores. Entre as mulheres sem fatores de risco, 6,4% morreram de doenças cardiovasculares até os 80 anos de idade, enquanto 20,5% das mulheres que tinham esses fatores morreram de doenças cardiovasculares até essa idade [II].

Esse resultado pode ser expresso da seguinte forma: mulheres que têm fatores de risco (tabagismo, diabetes, pressão e colesterol altos) têm, em média, uma probabilidade de 20,5% de morrer de doenças cardiovasculares até os 80 anos de idade. Já para as mulheres que não têm esses fatores, a probabilidade, em média, é de 6,4%. Note que essa probabilidade se aplica ao grupo como um todo, não a cada indivíduo. Não é possível dizer que uma mulher que tem todos esses fatores de risco tem 20,5% de probabilidade de morrer de doenças cardiovasculares até os 80 anos de idade. Contudo, quando tomamos decisões para nossa saúde, precisamos pensar de um ponto de vista individual. Como fazer isso, então? Ainda que não seja possível dizer qual a probabilidade de que um indivíduo específico desenvolva uma doença, é fácil entender que é melhor fazer parte de um grupo que tem uma probabilidade menor de desenvolvê-la. Em outras palavras, é melhor fazer parte de um grupo em que 6% das pessoas morrem de doenças cardiovasculares do que de um grupo em que essa proporção é de 20%.

Há mais uma dificuldade de interpretação de risco. Como os pesquisadores estão interessados em identificar o efeito de uma variável sobre uma determinada questão de saúde, os estudos observacionais buscam comparar os riscos de diferentes grupos. Tomemos como exemplo o impacto do fumo sobre o câncer de pulmão. Segundo o Centers for Disease Control (CDC), que é a instituição de saúde pública mais importante dos Estados Unidos, as pessoas que fumam têm uma probabilidade 15 a 30 vezes maior de ter câncer de pulmão do que pessoas que não fumam [III]. Nessa frase, o risco de câncer é apresentado como uma comparação entre dois grupos: os fumantes e os não-fumantes. Isso é o que se chama de risco relativo. Ele é calculado dividindo-se o risco entre pessoas expostas pelo risco entre pessoas não-expostas. No nosso exemplo, seria o risco de câncer de pulmão entre fumantes dividido pelo risco entre não-fumantes. O risco relativo pode ser expresso da forma como está na frase – uma probabilidade x vezes maior – ou como um percentual – uma probabilidade 80% maior, por exemplo. É essa comparação que permite aos pesquisadores discernir o efeito da variável que estão medindo, além de ser fundamental para o planejamento de políticas de saúde pública. Entretanto, na hora de tomar decisões sobre nossa saúde, o risco relativo não é de muita ajuda. Vejamos por quê.

Consideremos o exemplo de rastreamento por mamografia, isto é, quando pessoas que não têm sintomas fazem mamografia com o objetivo de detectar precocemente um tumor. Para mulheres com mais de 50 anos, o rastreamento por mamografia reduz em 25% o risco de morte por câncer de mama. Dito dessa forma, o rastreamento parece ser muito bem-sucedido, certo? Entretanto, essa forma de apresentar os resultados nos deixa sem uma parte importante da informação, porque não sabemos a que esses 25% se referem. No caso, de cada 1.000 mulheres que não fazem rastreamento, 4 morrem de câncer de mama. De cada 1.000 que fazem rastreamento, 3 morrem de câncer de mama*. Ambas as formas de apresentar a informação estão corretas, mas apenas a segunda transmite a real dimensão do impacto da mamografia [IV].

Um último ponto importante para esta discussão é o fato de que não existe a ausência de risco. Assim, sempre que consideramos tratamentos ou mudanças de comportamentos, precisamos levar em consideração os riscos e benefícios tanto da intervenção quanto de sua ausência. Para explicar melhor, consideremos a contracepção hormonal oral, mais conhecida como a pílula. Há diferentes tipos de pílula disponíveis no mercado, com riscos e benefícios diferentes, mas há duas preocupações centrais ligadas a seu uso: um aumento no risco de trombose e, possivelmente**, um aumento no risco de depressão. Em primeiro lugar, como já vimos, é preciso colocar esse aumento em um contexto. Em uma coorte dinamarquesa, o risco absoluto de trombose por 10.000 mulheres-ano foi de 3,01 para as mulheres que não usavam contracepção oral e de 6,29 para as mulheres que usavam contracepção oral [V]. Ainda que a diferença seja grande (mais do que o dobro), mesmo entre as mulheres que usam contracepção oral, o risco absoluto é baixo. Em segundo lugar, o uso da pílula deve ser avaliado não de forma isolada, mas em comparação ao risco daquilo que ela evita: a gravidez indesejada. A gravidez indesejada não só acarreta riscos para a saúde, como também tem um impacto sobre os relacionamentos e planos de vida da pessoa que engravida – isso sem mencionar os impactos de um aborto num país como o Brasil, onde a prática é ilegal. Quando olhamos apenas para o risco da pílula, sem considerar os da gravidez, não somos capazes de avaliar de forma correta se ela vale ou não a pena. A avaliação de riscos e benefícios depende de características individuais e sempre variará de pessoa a pessoa. O importante é ser capaz de interpretar as informações e saber o que levar em consideração para chegar às melhores decisões.

Esta série de textos é apenas uma pequena introdução aos estudos em saúde. Ela oferece alguns critérios básicos na hora de avaliar o que é relatado na mídia e de tomar decisões sobre a própria saúde. Além dos conceitos que discutimos nesta série, é bom também lembrar que o que interessa aos veículos de mídia é publicar notícias que chamem a atenção, o que pode interferir na cobertura correta de estudos em saúde. Há uma tendência ao sensacionalismo, tanto no sentido de extrapolar para além do que os estudos dizem, quanto de dar mais atenção a resultados bombásticos, mesmo se apoiados por pouca evidência.

É importante tomar cuidado com o que é relatado na mídia porque seu impacto pode ser desastroso. Talvez o maior exemplo disso seja um estudo realizado por um inglês chamado Andrew Wakefield que alegava que a vacina MMR (que protege contra sarampo, caxumba e rubéola) causa autismo. Na época, o estudo foi alvo de grande cobertura midiática, mas pouco ou nada foi noticiado dos muitos estudos subsequentes que demonstraram não haver qualquer relação entre as duas coisas. Anos mais tarde, descobriu-se que Wakefield havia fraudado os resultados de seu estudo e que ele havia cometido abusos éticos com os participantes (que eram crianças autistas, diga-se de passagem), levando a que ele perdesse sua licença médica. A essa altura, contudo, o estrago já estava feito e um grande número de pessoas passou a temer à toa uma intervenção segura e que protege vidas [VI]. É bom manter-se cético, buscar fontes confiáveis de informação***, e sempre discutir com sua médica ou seu médico antes de usar qualquer remédio ou adotar qualquer mudança de comportamento.

*Há uma campanha crescente contra o rastreamento por mamografia devido a esse pequeno impacto na mortalidade e aos riscos que acarreta. Este blog entra em mais detalhes sobre essa campanha. Para mais informações sobre as discussões em torno da prevenção do câncer de mama, ver aqui (em português) e estes dois links (em inglês).

**Ao contrário do risco maior de trombose, a associação com depressão ainda foi pouco estudada. Até que mais estudos sejam feitos, não é possível afirmar com certeza que a pílula aumenta o risco de depressão.

***O CDC, mencionado no texto, é uma fonte confiável e que tem muitos recursos em espanhol. A Organização Mundial de Saúde e a Organização Pan-Americana de Saúde são duas outras organizações confiáveis e que têm informações em português. O site Avaliação de tratamentos em saúde traz mais informações para quem quer entender e avaliar os resultados de estudos na área de saúde.

Referências
[I] Rothman, Kenneth J. Epidemiology: An introduction. 2nd edition. Oxford: Oxford University Press, 2012.
[II] Berry, Jarett D.; Dyer, Alan; Cai, Xuan; Garside, Daniel B.; Ning, Hongyan; Thomas, Avis; Greenland, Philip; Van Horn, Linda; Tracy, Russell P. e Lloyd-Jones, Donald M. Lifetime Risks of Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine, 366, 2012. link: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1012848
[III] Centers for Disease Control. What are the risk factors for lung cancer? link: https://www.cdc.gov/cancer/lung/basic_info/risk_factors.htm
[IV] Gigerenzer, Gerd e Edwards, Adrian. Simple tools for understanding risks: from innumeracy to insight. BMJ, 327(7417), 2003. link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC200816/
[V] Lidegaard, Øjvind; Løkkegaard, Ellen; Svendsen, Anne Louise; Agger, Carsten. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ, 339:b2890, 2009. link: http://www.bmj.com/content/339/bmj.b2890
[VI] Rao, T. S. Sathyanarayana e Andrade, Chittaranjan. The MMR vaccine and autism: Sensation, refutation, retraction, and fraud. Indian Journal of Psychiatry, 53 (2), 2011. link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3136032/

0

O som das estrelas

O interior das estrelas ressonam como instrumentos musicais. E apesar de não podermos ouvir, somos capazes de medir as frequências acústicas de tais ressonâncias através de variações de brilho na superfície da estrela.

Imagem modificada. Fontes originais: NASA e Letra e Palavra.

 

As estrelas são muitas vezes retratadas na literatura como objetos brilhantes, chamas eternas, imóveis e imutáveis. E de todas as maravilhas que os poetas já nos fizeram imaginar sobre esses astros celestes a astronomia e a astrofísica também não ficaram atrás no quesito beleza poética: estrelas irradiam, giram, vibram, explodem, dão vida*. E também cantam!

Pera lá! Vamos explicar isso.

Estrelas são complexos objetos compostos de fluidos no estado de plasma (Plasma é um estado da matéria como sólido, líquido e gasoso). E, tal como qualquer fluido não estático, a superfície das estrelas está sujeita a constantes turbulências. Essas turbulências geram vibrações que podem se propagar pelo interior da estrela. Nem toda a vibração gerada na superfície consegue se propagar. Mas as que conseguem, criam oscilações ressonantes dentro da estrela! E são essas oscilações que estamos chamando de “som das estrelas”.

Tais oscilações ressonantes do ponto de vista físico são equivalentes às produzidas por um instrumento musical de sopro: o ar vibra no interior da flauta e o flautista escolhe as notas — as frequências ressonantes — que irão modular as vibrações. Essas frequências ressonantes (“notas”) propagadas no interior estelar dependem do tamanho, da densidade e da rotação da estrela. Ou seja, oferecem uma abundância de informações sobre o interior desses astros celestes!

Cada onda sonora que se propaga no interior estelar produz uma mudança ritmada no brilho da estrela. Suas frequências variam de alguns minutos (no caso de estrelas tipo o nosso Sol) para algumas dezenas de dias, no caso das gigantes vermelhas. Esse estudo em si não é novo (1985) e chama-se asterosismologia. E mais antigo ainda (1977) é o estudo de oscilações acústicas somente sobre o Sol: heliosismologia.

Acontece que o estudo da asterosismologia ficou por décadas restrito a algumas poucas estrelas. Até que isso mudou com a chegada dos telescópios espaciais CoRoT, em 2006 e Kepler, em 2009. Ambos projetos com o objetivo principal de procurarem por exoplanetas (veja referências ao fim do texto) e exatamente por isso capazes de medir sinais de baixa amplitude, como é o caso das ondas acústicas do interior estelar. Como resultado, produziram uma enormidade de dados para a asterosismologia!

Nunca antes foi possível obter dados sobre a massa, a densidade, a rotação e a composição de tantas estrelas! Saltamos de algumas dezenas para algumas centenas de estrelas com a variação de brilho mapeada. Nunca antes foi possível checar teorias de evolução estelar com tanta precisão, e nem modelos termonucleares de criação de elementos pesados!

E você futura astrônoma ou jovem astrônoma fique ligada nas próximas décadas que prometem revolucionar o estudo da evolução estelar. Por conta da “onda” de procura por exoplanetas, vários dos projetos de observação astronômica que serão lançados na próxima década também irão tomar inúmeros dados sobre ondas sonoras estelares.

Teremos por aí vários telescópios espaciais: o PLATO, PLAnetary Transits and Oscillations of stars, a ser lançado pela Agência Espacial Europeia (ESA) em 2024; e dois telescópios da NASA, o TESS, Transiting Exoplanet Survey Satellite e o JWST, James Webb Space Telescope, ambos com lançamento previsto para 2018. Além de  telescópios terrestres como o E-ELT (European Extra Large Telescope) da ESA, com início de operações previstas para 2024.

Lembrando que tem sempre muita coisa na ciência para produzir antes, durante e depois desses projetos. Então, aproveita que a hora tá boa para você, jovem maestra das estrelas! 😉

Nota:

* “Estrelas irradiam, giram, vibram, explodem, dão vida”. Vamos explicar a frase para não deixar ninguém boiando.

As estrelas irradiam luz no espectro visível (a luz amarela que vem do Sol, por exemplo) como em vários outros comprimentos de ondas eletromagnéticas. Na verdade, a maior parte irradiada não nos é visível. Daí o uso de telescópios e outros instrumentos para medir toda essa variedade.

Elas também giram em torno do próprio eixo de rotação e também transladam em torno do núcleo da galáxia a qual pertencem.

Como mencionamos no texto, estrelas vibram, expandem e se contraem por diferentes razões durante toda sua vida. Seja por conta de turbulências do plasma na sua superfície ou ressonâncias no seu interior.

E, sim, dependendo da fase da vida da estrela, ela explode para tentar restabelecer seu equilíbrio hidrostático. O final da vida de estrelas muito massivas é marcado pela explosão mais sensacional do universo (literalmente!) conhecida como supernova.

Por último, mas não menos relevante ou poético, no interior estelar são formados os elementos necessários ao surgimento da vida. Mesmo que existam formas de vida que não conhecemos, os elementos químicos fundamentais foram criados através de processos termonucleares dentro de estrelas ou através da sua explosão final.

Referências:

Para mais sobre exoplanetas:

Coluna Astronomia: Sistema Triplo e Aliens. Em Cientistas Feministas. 2016.

Feliz Aniversário, 51 Pegasi b!!!!! Em Cientistas Feministas. 2015.

Planetas gêmeos. Jodie Foster. Stephen Hawking e o escaneamento completo do nosso

3

Conceitos básicos da pesquisa em saúde – parte 2: correlações, confundimento e significância estatística

chart

No primeiro texto da série, falamos sobre o desenho de ensaios clínicos. Vimos a importância de se ter um grupo experimental e um controle, por um lado, e de se incluir participantes com perfis variados nos estudos, por outro. Também vimos que os participantes devem ser alocados aos grupos experimental e controle de forma aleatória. Isso porque questões de saúde são complexas e resultam da interação de diferentes variáveis, como histórico familiar, sexo, idade, e hábitos de vida, por exemplo. Neste texto, vamos nos aprofundar nesse último ponto para explicar o conceito de confundimento.

Confundimento
Como exemplo, pensemos num estudo cujo objetivo é testar uma forma de prevenção de uma determinada doença. Nesse exemplo, a probabilidade de uma pessoa contrair essa doença está associada a seu nível de escolaridade, isto é, pessoas com maior escolaridade têm menor probabilidade de contrair a doença. Se os grupos desse estudo não forem escolhidos de forma aleatória, é possível que o grupo experimental tenha maior escolaridade do que o controle. Como resultado, menos pessoas do grupo experimental contrairão a doença, mesmo que a forma de prevenção testada não tenha esse efeito de fato. Assim, o estudo concluirá, erroneamente, que a forma de prevenção funciona. Esse é um exemplo de confundimento [1]: aparentemente, há uma relação causal entre duas variáveis – no caso, a prevenção e o número de pessoas que contraem a doença – que, no entanto, se explica por uma terceira variável – a escolaridade – que não havia sido incluída na análise.

A solução, portanto, é dada pela aleatoriedade na alocação de participantes nos dois grupos. Mas e se esse recurso não for possível? Isso acontece em estudos observacionais, ou seja, aqueles que procuram identificar as variáveis que levam as pessoas a terem certas doenças. Para algumas variáveis, a alocação aleatória é simplesmente impossível. O histórico familiar é o melhor exemplo: não é possível alterar o fato de uma pessoa ter, ou não, casos de câncer de mama na família, por exemplo. Para outras variáveis, a distribuição aleatória seria antiética. É o caso de comportamentos sabidamente nocivos, como o fumo. Não seria ético encorajar um grupo de pessoas a fumar apenas para que os grupos experimental e controle fossem aleatoriamente definidos.

Como não é possível (ou seria antiético) distribuir essas variáveis de forma aleatória, é possível que os participantes de um estudo compartilhem outras características além daquilo que os pesquisadores querem investigar. Por exemplo, pessoas com maior escolaridade também têm menor probabilidade de fumar. Assim, se um estudo quiser avaliar o impacto do fumo em um desfecho de saúde, a escolaridade pode gerar confundimento, da mesma forma que no exemplo que discutimos acima. Para lidar com essa questão, pesquisadores usam diferentes técnicas estatísticas para avaliar os resultados de seus estudos. Explicar essas técnicas foge do propósito deste texto. O que importa é saber que elas procuram responder à seguinte pergunta: se todos os participantes do estudo tivessem o mesmo sexo, a mesma idade, a mesma renda, o mesmo histórico familiar, os mesmos hábitos, etc., qual seria o efeito isolado do que estamos medindo?

Ainda assim, o confundimento pode ser um problema nesses casos. Aqui, a dificuldade está em determinar quais são as variáveis relevantes a serem incluídas na análise. Vejamos um exemplo conhecido, que diz respeito à relação entre ordem de nascimento e ocorrência de síndrome de Down. Nos dados apresentados por Rothman [2], entre os bebês que foram os primeiros filhos de seus pais, a prevalência de síndrome de Down era de 0,6 a cada 1000 nascidos vivos. Entre os que foram o quinto filho (ou mais), essa prevalência era de 1,7 a cada 1000 nascidos vivos. Olhando apenas esses dados, é possível concluirmos que há uma relação entre essas duas coisas, que a ordem de nascimento afeta a probabilidade de um bebê ter síndrome de Down. Contudo, existe uma variável importante que não está sendo levada em consideração: a idade da mãe. A idade das mulheres quando têm o quinto filho (ou mais) é, em geral, maior do que a idade das mulheres quando têm o primeiro. A idade materna também é fortemente associada com a probabilidade de o bebê ter síndrome de Down: no mesmo conjunto de dados, no grupo de bebês cujas mães tinham menos de 20 anos, a prevalência de síndrome de Down era de 0,2 a cada 1000 nascidos vivos. Entre os bebês cujas mães tinham 40 anos ou mais, essa prevalência era de 8,5 a cada 1000 nascidos vivos, isto é, um aumento de mais de 40 vezes, como o autor aponta.

Correlação
O exemplo acima é uma ilustração de uma máxima frequente da estatística: a correlação não significa causalidade. Correlação significa que duas variáveis caminham juntas, ou na mesma direção – quanto maior a idade materna, maior a probabilidade de o bebê ter síndrome de Down –, ou em direções opostas – quanto maior a escolaridade, menor a proporção de pessoas que fumam. No exemplo da ocorrência de síndrome de Down, há duas correlações: com a ordem de nascimento e com a idade materna. Contudo, só na segunda há uma relação de causalidade.

Mas então, como garantir que a correlação encontrada por um estudo de fato reflete uma relação causal? Como vimos, nos ensaios clínicos, a alocação aleatória dos participantes nos grupos experimental e controle assegura que não haja variáveis não identificadas que possam interferir nos resultados. Em todos os tipos de estudos, contudo, o mais importante é o modelo causal usado para explicar o fenômeno estudado. É esse modelo que informa as variáveis a serem incluídas na análise. Retornando ao exemplo acima, a síndrome de Down é causada pela presença de uma cópia extra do cromossomo 21 e é mais comum que os óvulos de mulheres mais velhas carreguem uma cópia extra de um cromossomo (qualquer um, não só o 21). Portanto, é mais provável que uma mulher mais velha tenha um filho com síndrome de Down. Com base nisso, os pesquisadores sabem que a idade materna é uma variável relevante quando se estuda essa síndrome.

Significância estatística
Por outro lado, um estudo também pode encontrar correlações que são resultados de mero acaso, as chamadas correlações espúrias*. Essas correlações estão envolvidas num problema comum de estudos, o chamado “p-hacking”. Hacking aqui significa manipulação, enquanto o p do nome refere-se ao p-valor, que é uma medida estatística de significância.

O conceito de significância estatística está relacionado à probabilidade. O que os pesquisadores buscam saber é: qual é a probabilidade de que um dado resultado se deva apenas ao acaso? Se essa probabilidade for muito baixa, o resultado é considerado estatisticamente significativo. Em outras palavras, é muito mais provável que esse resultado reflita uma associação real entre duas variáveis do que uma associação espúria.

Contudo, se um pesquisador usar os resultados de um único estudo para testar um número suficientemente grande de hipóteses, é provável que ele chegue a pelo menos um resultado “estatisticamente significativo”, mas que não quer dizer nada porque é resultado de mero acaso [3]. A isso dá-se o nome de “p-hacking”. O “p-hacking” não necessariamente é resultado de uma manipulação intencional, mas pode acontecer se os pesquisadores não tomarem as devidas precauções na hora de analisar seus resultados. Como há a possibilidade de que resultados estatisticamente significativos ocorram apenas devido ao acaso (ou a erros do estudo) é importante que estudos científicos sejam reproduzidos, de forma a corroborar os resultados.

Com este texto, vimos um pouco sobre correlações, o que significa dizer que o resultado de um estudo é estatisticamente significativo, o que é confundimento e como pesquisadores usam técnicas estatísticas para isolar o efeito do que estão medindo das outras variáveis nos resultados. No próximo texto, vamos falar de um último elemento importante para entender ensaios clínicos: o efeito placebo.

*Para quem tiver curiosidade para ver na prática o tipo de conclusão absurda que resulta de correlações espúrias, este site tem vários exemplos, como a correlação entre o número de pessoas que se afogaram caindo em uma piscina e o número de filmes estrelando o ator Nicolas Cage que ilustra este texto.

Referências:
[1] Kamangar, Farin. Confounding Variables in Epidemiologic Studies: Basics and Beyond. Arch Iran Med. 2012; 15(8): 508 – 516
[2] Rothman, Kenneth J. Epidemiology: An introduction. Oxford: Oxford University Press, 2010.
[3] Sterne, Jonathan A. C.; Smith, George Davey. Sifting the evidence—what’s wrong with significance tests? BMJ. 2001 Jan 27; 322(7280): 226–231. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1119478/ (livre acesso)