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Origem e transmissão: uma visão geral sobre a pandemia do COVID-19

Origem e o vírus 

Em dezembro de 2019, teve início o surto de pneumonia na cidade de Wuhan, na China, sendo os primeiros casos associados ao mercado de frutos do mar da cidade. Em pouco tempo, a doença se espalhou pela China, atingiu outros países, continentes, e tomou as proporções de uma pandemia, conforme decretado pela Organização Mundial de Saúde (OMS) no dia 11 de março de 2020. No final de janeiro deste ano, a OMS  havia declarado que o novo Coronavírus era uma situação de emergência internacional, sendo um dos seis maiores problemas de saúde pública já registrados, entre eles o H1N1 (2009), a pólio (2014), o Ebola na África (2014), o Zika vírus (2016) e o surto de Ebola na República Democrática do Congo (2019). Este não é o primeiro surto, nem a primeira pandemia que a humanidade enfrenta, como exemplos históricos temos a peste negra, a gripe espanhola, e podemos aprender com as semelhanças desses episódios, como discutido no texto aqui do blog: “O que foi a gripe espanhola e o que a covid-19 tem em comum com ela?”

O agente etiológico da pneumonia foi identificado como um novo β-coronavírus, um vírus envelopado de fita única de RNA, nomeado SARS-CoV-2, e a doença foi chamada de COVID-19. Os Coronavírus são divididos em 4 gêneros, α, β, γ e δ-CoV, sendo que α e β são capazes de infectar mamíferos, enquanto que os demais causam infecções em aves. Antes do surgimento do SARS-CoV2, já existiam 6 CoVs capazes de causar infecção em humanos, contudo 4 causam apenas infecções leves, do trato respiratório superior, com um resfriado normal. Contudo outros ꞵ-coronavírus também são agentes mais agressivos, sendo capazes de causar infecções graves e até mesmo fatais, sendo que em 2003 houve um surto de SARS1 (SARS-CoV-1),e em 2012 de MERS (MERS-Cov) (Síndrome Respiratória do Oriente médio). A MERS tornou-se endêmica no Oriente Médio e desencadeou um grande surto secundário em Coreia do Sul, com alta mortalidade e sem tratamento específico. 

Existem várias teorias a respeito do início da pandemia atual, do COVID-19, no entanto nenhuma confirmada até o momento. Às informações são muito recentes e têm se atualizado constantemente e com grande velocidade, devido a preocupação mundial com este vírus. Os primeiros casos relatados na China, tinham um foco em comum, o mercado de frutos do mar. No entanto, o vírus não é transmitido pelo consumo ou manuseio desses alimentos. Neste mercado também são vendidos, de forma ilegal, animais exóticos e silvestres para consumo, que poderiam também conter o vírus. Outros Coronavírus têm como hospedeiros intermediários morcegos, roedores e camelos. O vírus MERS passou para os humanos, através do contato com camelos, e acredita-se que de alguma forma o vírus SARS-CoV-2 possa estar relacionado ao morcego, ainda que o vínculo do início da infecção não seja claro até o momento. Isso porque a análise do genoma viral, bem como análises evolutivas e filogenéticas do SARS-CoV-2 mostram que a maior similaridade do vírus humano é com o vírus do morcego. O vírus apresenta 79% de similaridade com a família SARS-CoV, e mais de 95% de similaridade com o vírus CoV RaTG13 do morcego. Esses dados reforçam a ideia, de que de alguma forma, o morcego tenha tido um papel importante na transmissão do vírus para humanos, e no início dessa pandemia. 

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Imagem 1. Características e origem do Vírus SARS-CoV-2. Imagem adaptada de Guo, et al., 2020, disponível em https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0

Transmissão e diagnóstico

 O SARS-CoV-2 tem parado todo o mundo e atraído a atenção de todos, devido a sua altíssima transmissibilidade. Até o dia 05 de maio de 2020, segundo dados do Ministério da Saúde (covid.saude.gov.br), o Brasil registrou 107.780 casos confirmados, 7.321 óbitos e taxa de letalidade de 6,8%, sendo São Paulo o estado mais atingido, com mais de 30 mil casos confirmados. E estes números são ainda subestimados, devido a carência de testagens em massa na população brasileira e aos casos assintomáticos e leves. Estudo conduzido pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL), no Rio Grande do Sul, estima que o número real de casos seja até 4 vezes maior do que os confirmados.

A principal rota de transmissão se dá por contato de pessoas sadias com  gotículas expelidas do trato respiratório superior de pessoas infectadas, objetos e/ou superfícies contendo o vírus. A presença do vírus em amostras de soro, urina e fezes não permite que se descarte a possibilidade de outras vias de transmissão. No entanto, é no contato próximo com uma pessoa infectada, sintomática ou não, que está o maior risco de transmissão. Este contato próximo, como uma conversa com a pessoa infectada sem respeitar a distância mínima de 1 metro do outro, é o que permite que o vírus expelido  contamine outras pessoas ou os objetos à sua volta. A principal forma de prevenção é a lavagem de mãos frequentemente com água e sabão, uso de álcool gel (70%), e o distanciamento social. Às importâncias dessa medida são discutidas no texto aqui do blog: Achate a Curva! O que significa crescimento exponencial e o novo coronavírus 

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Imagem 2. Dicas de prevenção do Ministério da Saúde.

 O tempo médio da infecção até o aparecimento dos primeiros sintomas é de 5 dias, porém o vírus pode ficar incubado até 14 dias, sendo contagioso também nesse período. A maioria dos pacientes apresenta bom prognóstico, no entanto dados da população chinesa afetada demonstram que cerca de 18% dos infectados apresenta doença severa, e 3,5% de letalidade. Crianças podem ser importantes vetores da doença, pois a maioria não apresenta sintomas característicos, ou até mesmo nenhum sintoma, mas são transmissoras. A infecção nosocomial (dentro do ambiente hospitalar) também tem se mostrado um grave problema. Os casos entre profissionais da saúde correspondem a 3,8% do total, sendo de suma importância disponibilidade e uso dos EPI (equipamento de proteção individual) e EPC (equipamento de proteção coletiva) para o trabalho na linha de frente, garantindo a segurança de profissionais e pacientes.

Dentre os sintomas mais comuns estão febre, tosse, mal-estar, fadiga e dor de cabeça, alguns poucos pacientes apresentam sintomas do trato gastrointestinal, como vômito e diarreia. Estudo recente mostra também a presença do vírus causando conjuntivite. O sintoma que deve ser um alerta maior na observação desses pacientes é a dificuldade respiratória, pois está relacionada a forma mais severa da doença.

Os idosos (>65 anos) e pessoas com doenças crônicas (hipertensão, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes, doenças cardiovasculares, imunossupressão) apresentam complicações com maior frequência e o quadro do COVID-19 tende a evoluir rapidamente nestes pacientes. As complicações incluem síndrome do desconforto respiratório agudo, choque séptico, acidose metabólica difícil de corrigir, disfunção da coagulação, e falência múltipla dos órgãos.

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Imagem 3. Características do hospedeiro que contribuem para a severidade da doença. Imagem adaptada de Guo, et al., 2020, disponível em https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0

O padrão-ouro para o diagnóstico é o PCR (reação em cadeia da polimerase) em tempo real de amostras respiratórias para detecção do material genético do vírus, confirmado por sequenciamento de nova geração, e você pode ler mais sobre isso aqui: Aplicação da Biologia Molecular no Diagnóstico da COVID-19Existem também testes sorológicos, que detectam a presença de anticorpos IgG e IgM contra o vírus. Os testes moleculares são mais sensíveis e específicos, já os testes sorológicos podem apresentar resultado negativo no período de até 7 dias após a infecção, devido a janela imunológica, ou seja, ainda não houve tempo suficiente para que o organismo produza anticorpos. Outras alterações laboratoriais refletem a resposta inflamatória do paciente, porém são pouco específicos. Testes para outros vírus respiratórios, como Influenza A e B, e o vírus Sincicial Respiratório, tem sua importância aumentada neste momento para diagnóstico diferencial e de exclusão.

 

Resposta imune e Opções terapêuticas

A resposta imune é de máxima importância para o controle e resolução da infecção. O SARS-CoV-2 infecta as células humanas pela ligação da proteína S viral ao receptor de angiotensina do tipo 2 (AT2), fusionando sua membrana as células e liberando o seu RNA. O RNA viral é reconhecido por receptores do tipo Toll como um fator estranho (padrão associado à patógenos), desencadeando então uma série de ações do sistema imunológico. A presença de anticorpos em quantidade suficiente para neutralizar o vírus é a chave no processo de controle da infecção. Na ausência de uma resposta forte e específica, o vírus continua se replicando e o sistema imune entra em um estado pró-inflamatório generalizado, conhecido como “tempestade de citocinas”, que causa danos ao próprio organismo.

Drogas antivirais como inibidores da neuraminidase, ganciclovir, aciclovir e ribavirina e corticoesteróides não possuem ação no COVID-19 e não são recomendados. O fármaco antiviral remdesivir apresenta atividade frente a vírus de RNA, e foi eficaz no tratamento do primeiro caso de COVID-19. A cloroquina é um medicamento utilizado para o tratamento da malária e doenças autoimunes com potencial no tratamento do COVID-19, apesar do mecanismo de ação sobre o vírus ainda não ser conhecido. No entanto, alguns estudos já mostraram a ineficácia do tratamento e efeitos adversos graves , inclusive com risco aumentado de morte.  Na Coréia do Sul  e na China foi demonstrada a diminuição da carga viral com uso de lopinavir/ritonavir (Kaletra®) no tratamento de pacientes com COVID-19. Além disso, protocolos com combinação de práticas da medicina Chinesa tradicional e a medicina Ocidental demonstraram bons resultados no tratamento dos casos graves em relatos na China. Outra alternativa em estudo, é o uso do plasma de pacientes convalescentes (terapia de imunização passiva), pois o mesmo contém anticorpos neutralizantes específicos para o vírus.

Não há, até o momento, tratamentos específicos para o COVID-19, sendo o principal objetivo a correção sintomática, principalmente da insuficiência respiratória, sendo que muitos pacientes cursam com necessidade de ventilação mecânica. Isso reforça a necessidade de ensaios clínicos com novas drogas e combinações para o tratamento desses pacientes, permitindo o controle dessa pandemia.   Os cientistas de todo o mundo estão buscando diariamente as respostas para tantas perguntas que ainda temos sobre o SARS-Cov2 e o COVID-19. No entanto, enquanto não temos uma solução, a OMS e a Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS) recomendam a manutenção do isolamento social e a adoção de higiene respiratória para a população, para reduzir a exposição ao vírus, devido a ausência de vacinas, ou tratamento específico e o crescimento exponencial do número de casos. 

 

Referências:

Guo et al. Military Medical Research (2020) 7:11 https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0 The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status

 Huilan Tu ,   Sheng Tu ,   Shiqi Gao ,   Anwen Shao ,   Jifang Sheng ,  The epidemiological and clinical features of COVID-19 and lessons from this global infectious public health event, Journal of Infection(2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.04.011

https://g1.globo.com/jornal-nacional/noticia/2020/04/15/universidade-de-pelotas-faz-pesquisa-sobre-a-propagacao-do-coronavirus-no-pais.ghtml

Coronavírus – Ministério da Saúde. https://covid.saude.gov.br

Gao Y, Li T, Han M, Li X, Wu D. et al. Diagnostic Utility of Clinical Laboratory Data Determinations for Patients with the Severe COVID-19.J Med Virol, March 17 2020. doi: 10.1002/jmv.25770.

 

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O laboratorista na Infectologia

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O que podemos ver nesses tubinhos de sangue? Imagem disponível em https://crbio08.gov.br/noticias/crbio-08-em-foco/atuacao-em-analises-clinicas/ , acesso em 30/09/2019.

Bem-vindos ao incrível mundo do laboratório clínico! E suas inúmeras faces, peculiaridades, exames, dados, valores de referência e atores. Em um laboratório de análises clínicas podemos ter vários profissionais, desde os coletadores, auxiliares e técnicos de laboratório, a biomédicos, bioquímicos, farmacêuticos e biólogos. O que todos temos em comum? Trabalhamos para o apoio ao diagnóstico. 

Apesar da grande importância da clínica, cerca de 70% dos diagnósticos são fechados com exames laboratoriais. Os principais objetivos para a solicitação de exames laboratoriais são o diagnóstico, monitoramento, prognóstico e rastreamento de doenças. Apesar das inúmeras especialidades médicas, a grande maioria, senão todas, solicita exames de análise clínica. A partir dos exames do paciente é que podemos conhecer seu estado basal e ver alterações. As alterações nos exames laboratoriais irão corroborar ou não com a suspeita clínica e assim permitir um diagnóstico mais preciso.

Na Infectologia não é diferente, e as suspeitas clínicas são confirmadas por exames laboratoriais, bem como com o acompanhamento dos pacientes com doenças infecciosas. Esse ano, tive a oportunidade de ir ao XXI Congresso Brasileiro de Infectologia, realizado em setembro, na cidade de Belém do Pará. Entre tantas palestras maravilhosas, uma me chamou atenção (como laboratorista!) promovida pela Sociedade Brasileira de Patologia Clínica, intitulada: “Contribuições da patologia clínica para o infectologista”. A palestra discutiu de maneira muito interessante a adoção de protocolos em microbiologia, o uso de testes rápidos e a importância de testes sorológicos.

Isso me fez pensar, nós sabemos como são vistas as infecções por trás das lentes do laboratório? Quais exames se alteram em um quadro infeccioso? O que esperar dos exames, quando falamos em infecções muito conhecidas como as hepatites virais, o HIV, o Influenza?

Um dos exames mais comuns da rotina clínica é o hemograma, quem nunca fez um, ou vários, durante a vida? O hemograma dá informações sobre as células circulantes no nosso sangue, em números e diferentes tipos. Uma parte do hemograma é o leucograma, que avalia os leucócitos (células brancas), que fazem a defesa do nosso organismo. Na presença de uma infecção o que você acha que acontece com essas células de defesa? BINGO! Elas aumentam, dobram ou até triplicam de quantidade, o que chamamos de LEUCOCITOSE. Isso já é um alarme para o laboratorista e o clínico que pensam: opa! Será que temos uma infecção ou processo inflamatório?

O tipo de célula do leucograma que está aumentado também nos dá algumas pistas. De uma forma resumida, podemos dizer que em infecções bacterianas, temos aumento (principalmente) dos neutrófilos, o que chamamos de neutrofilia. A neutrofilia acompanhada de monocitose (aumento de monócitos) pode ser vista em algumas infecções fúngicas. Eosinófilos aumentam (eosinofilia) em resposta a parasitas ou processos alérgicos e os linfócitos (linfocitose) em infecções virais.  Na Influenza é comum o hemograma se apresentar normal, ou com discreta leucopenia. Em pacientes HIV+ o leucograma costuma apresentar diminuição significativa dos leucócitos, o que chamamos de leucopenia, e causa a imunodeficiência associada ao HIV.

Se você quiser, pode ler outros textos sobre o HIV aqui no blog, sobre a sua história, prevenção, vulnerabilidade em mulheres, doenças oportunistas comuns em imunossuprimidos, etc.

 

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Fonte: Double Brain / Shutterstock.com [adaptado] Disponível em: https://www.infoescola.com/exames-medicos/leucograma/, acesso em 30/09/2019.

Mas e além do hemograma, que outros exames podem se alterar? O VSG apesar de rudimentar e questionável é bastante utilizado, devido a sua metodologia bastante simples. O VSG é a medida da velocidade de sedimentação glomerular. Essa medida será maior quanto maior o número de proteínas inflamatórias estiver circulante, e por isso se altera em quadros infecciosos. No entanto, é uma medida bastante imprecisa e com muitos interferentes. Um bom marcador de processo inflamatório e infeccioso é a PCR – proteína C reativa. A PCR é uma proteína de fase aguda, liberada pelo fígado em processos infecciosos e inflamatórios, tendo um aumento rápido e significativo nesses quadros. O aumento de proteínas pró-inflamatórias e também anticorpos irá refletir também no total de proteínas séricas, que poderá estar aumentado.

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Curva de eletroforese de proteínas. Pode se alterar pelo deslocamento da curva em direção as proteínas de fase aguda (α2) e imunoglobulinas. Imagem de artigo disponível em http://rmmg.org/artigo/detalhes/520, acesso em 30/09/2019.

 

Dependendo da fisiopatologia do agente infeccioso, podemos ver outras alterações nos exames. Por exemplo, nas hepatites virais temos o acometimento do fígado, por isso temos alterações em enzimas hepáticas, como TGO e TGP, e também aumento de bilirrubina. Parasitas sanguíneos causam o rompimento de hemácias e podem causar anemia e aumento de bilirrubina. Podemos perceber no soro e no paciente a presença de icterícia (coloração amarelada) nesses casos.

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À esquerda soro normal, à direita um soro de paciente com icterícia. Achado comum em hepatites. Imagem disponível em https://deskgram.cc/explore/tags/Doen%C3%A7ahepatica, acesso em 30/09/2019.

Entrando então no setor de Imunologia, temos um mundo de conexões entre o laboratório e a Infectologia. Anticorpos contra os patógenos, antígenos dos próprios patógenos nos indicam ou não infecções. E nos exigem interpretação! Pois temos anticorpos de infecções passadas, mesmo que não sejam mais ativas ou estejam curadas! De um modo geral, os anticorpos mais pesquisados são IgG e IgM. IgG é um anticorpo de longa duração e que demora mais tempo para ser produzido, logo sozinho, pode indicar infecção passada ou até mesmo vacinação para esse patógeno. Já o IgM é um anticorpo de produção rápida e indica infecção recente. A ausência de ambos os anticorpos mostra que o paciente não teve contato com o patógeno em questão. É preciso tomar cuidado com testes sorológicos em alguns pacientes. Crianças até cerca de 18 meses podem ter circulantes anticorpos maternos, passados tanto pela placenta quanto pela amamentação. Já imunossuprimidos, mesmo em contato com antígenos podem não desenvolver uma resposta imune e assim gerar falsos negativos na busca de anticorpos.

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Esquema ilustra como avaliar os marcadores sorológicos para hepatite B ao longo do tempo. Demonstra o surgimento e desaparecimento de antígenos e anticorpos. Imagem disponível em http://www.labhpardini.com.br/lab/imunologia/hepatite.htm , acesso em 30/09/2019.

Atente que, mesmo no estágio inicial descrito no gráfico, a produção de anticorpos pode demorar mais de um mês até mesmo. Esse período em que temos infecção, mas não temos ainda uma resposta de anticorpos é chamado de janela imunológica. Ela é muito importante do ponto de vista de interpretação dos resultados, já que resultados negativos devem ser confirmados para exclusão do período da janela imunológica.

Além da sorologia, podemos ir atrás especificamente da identificação dos patógenos. Chegamos então ao setor da Microbiologia. Na rotina de um laboratório, são identificados muitos patógenos, principalmente bactérias. Através do cultivo e testes fenotípicos ou de métodos automatizados é possível isolar e identificar um patógeno com seu nome e sobrenome, muitas vezes. Por exemplo, um agente comum de infecção urinária é a Escherichia coli. Contudo, além do nome do patógeno, o médico quer saber do laboratório: quais antibióticos posso receitar? Entram então os testes de susceptibilidade aos antimicrobianos (TSA) cada vez mais importantes na prevenção e controle da resistência aos fármacos. São esses testes que podem identificar as “super bactérias”, produtoras de enzimas (carbapenemases) que quebram os antibióticos. Atualmente, podemos procurar esses patógenos mesmo sem cultivá-los, através de testes de biologia molecular, que procuram o material genético do agente infeccioso da suspeita.

Bom, poderíamos escrever um livro gigantesco sobre a relação do laboratório com a Infectologia, contudo a minha ideia aqui foi dar uma pincelada de como todas essas informações se interligam e ajudam a confirmar o diagnóstico do paciente. Também falei brevemente de vários setores das análises clínicas: hematologia, bioquímica, imunologia, microbiologia, mostrando como os mesmos estão interligados. E é assim que tudo funciona melhor, fazendo conexões, relações em equipes multiprofissionais onde todos têm o foco no melhor manejo do paciente.

 

Referências:

  • Ricardo M. Xavier, José Miguel Dora, Elvino Barros. Laboratório na Prática Clínica – Consulta Rápida. 3° edição. Editora Artmed. 2001.
  • Roberta Oliveira de Paula e Silva; Aline de Freitas Lopes; Rosa Malena Delbone de Faria. Eletroforese de proteínas séricas: interpretação e correlação clínica.
  • Site da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica: http://www.sbpc.org.br/
  • Renato Failace. Hemograma: manual de interpretação. 6° edição. Editora Artmed. 2003.
  • Herivaldo Ferreira da Silva. 101 hemogramas: desafio clínico para o médico. 1° edição. Editora Sanar. 2018.