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Criptococose: a importância de se pensar em infecções fúngicas no ambiente hospitalar

A criptococose é uma doença fúngica causada pelo fungo Cryptococcus neoformans. Nas décadas de 1970 e 1980 era considerada rara, no entanto ganhou importância com o estabelecimento da epidemia de HIV+/AIDS nos anos 1990, e continua tendo grande relevância atualmente. O C. neoformans é uma levedura encapsulada, de distribuição ubíqua, sendo encontrado no solo e em fezes de aves, como pombos. Devido a temperatura corporal das aves, as mesmas não desenvolvem a doença, mas são as principais disseminadoras do fungo no meio ambiente.  A levedura cresce bem a 37°C, se apresentando como colônias cremosas, de coloração brancas a creme. A maioria das pessoas tem contato com o fungo ainda na infância, no entanto, em pessoas saudáveis não costuma causar doença. Em Nova Iorque, foi demonstrado que 70% das crianças de até 5 anos possuem anticorpos contra o C. neoformans,mostrando que já tiveram contato com o mesmo.

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O fungo é considerado um patógeno oportunista pois causa doença, principalmente, em pacientes imunossuprimidos ou imunodeprimidos. Pacientes que apresentam algum tipo de deficiência imune são mais suscetíveis a infecções, inclusive doenças causadas por fungos que estão amplamente distribuídos no nosso ambiente. A criptococose acomete estes pacientes debilitados, como pacientes que passaram por transplante de órgãos sólidos e em uso de imunossupressores, pacientes em tratamento prolongado com corticosteróides fortes, e, na maioria dos casos, pacientes com HIV. A criptococose é responsável pela morte de cerca de 15% de todos os pacientes com HIV+/AIDS, sendo uma das principais causas de morte entre esses pacientes. Por ano são registrados no mundo todo cerca de 1 milhão de casos de criptococose, sendo 90% destes relacionados ao HIV.

A criptococose apresenta três formas de manifestações: pulmonar, disseminada e neurológica. A criptococose pulmonar se apresenta, na maioria dos casos, com tosse prolongada com expectoração mucóide, febre e dor no peito. Os achados radiológicos podem ser inespecíficos ou ocasionais. O primeiro sítio de infecção são os pulmões, pois os basidiosporos (forma infectante) são inalados e se instalam nos alvéolos. A tendência é a formação de granulomas (um conjunto de células imunes que tenta conter o foco da infecção formando um nódulo), e devido à imunidade deficiente do paciente, é comum a sua disseminação. A criptococose disseminada é caracterizada pelo isolamento do fungo em mais de um sítio anatômico além dos pulmões e pode afetar qualquer órgão. Os sintomas são inespecíficos e dependem do órgão afetado. O C. neoformans já foi encontrado na medula, nos ossos e articulações, pele, baço e olhos, entre outros órgãos. A disseminação significa que o foco da infecção não pode ser contido nos pulmões e o fungo ganhou a circulação, em uma via que chamamos de disseminação “hematogênica”, ou seja, pelo sangue. Isso permite também que o fungo chegue ao sistema nervoso central.

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Vias de transmissão da criptococose. Imagem disponível no Portal do Ministério da Saúde (http://portalms.saude.gov.br/saude-de-a-z/criptococose)

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Imagem de biópsia de tecido pulmonar, mostrando granuloma com C. neoformans no centro do mesmo (células com halo branco). O fungo foi coberto por células inflamatórias na tentativa de conter a infecção. Imagem disponível em http://www.human,path.com

A criptococose neurológica se manifesta como a meningite criptocócica ou meningite fúngica, doença de alta letalidade (de 30 a 70% dos pacientes vão a óbito). A doença já foi considerada incurável, com a melhora do diagnóstico e do tratamento, essa taxa diminui. Atualmente, considera-se a taxa de mortalidade da meningite criptocócica de até 30% em países desenvolvidos e de até 70% em países em desenvolvimento. No Brasil, a meningite criptocócica mata entre 40 e 50% dos pacientes diagnosticados.

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Imagens de alterações na Tomografia de paciente com meningite criptococócica e demonstração da presença do fungo no LCR, confirmando diagnóstico. Imagem disponível em https://bestpractice.bmj.com/topics/pt-br/541

O C. neoformans circulante no sangue consegue atravessar a barreira-hematoencefálica, através de um mecanismo conhecido como cavalo-de-tróia. Isso porque os macrófagos e outros leucócitos conseguem fagocitar as leveduras, no entanto, elas conseguem permanecer viáveis dentro dos leucócitos, devido a mecanismos de virulência desenvolvidos pelo fungo, como a presença de cápsula polissacarídica. Os macrófagos atravessam a barreira-hematoencefálica e carregam o fungo para dentro do sistema nervoso central. Os sintomas da meningite fúngica mais frequentes são a dor de cabeça e desorientação do paciente.

O prognóstico do paciente depende grandemente da rapidez da administração da terapia antifúngica adequada, por isso é muito importante a rapidez no diagnóstico. Devido à alta incidência de criptococose em pacientes HIV+, todo paciente que apresentar sintomas neurológicos deve ser feito rastreio para a doença. Além disso, em pacientes com contagem de células CD4+ <200 células/mm3 deve ser feito o rastreio para a doença, mesmo na ausência de sintomas. Em pacientes com <100 células/mm3 deve se administrar profilaticamente fluconazol (antifúngico utilizado no tratamento de criptococose).

O diagnóstico torna-se fácil devido a grande quantidade de células presentes na infecção, principalmente, no sistema nervoso central. Para o diagnóstico são aliados sintomas clínicos, testes imunológicos, a microscopia e cultura do fungo. O exame direto do líquor apresenta boa sensibilidade e alta especificidade. Para a visualização no microscópio é utilizada tinta da China, também conhecida como nanquim. A presença da cápsula no fungo repele a tinta, de forma que é visualizado em fundo preto a roxo, as leveduras com halo branco. Esse achado no líquor é característico da meningite criptocócica. Além da microscopia, é bastante utilizado o teste do antígeno criptocócico em látex. Uma prova imunológica que permite a visualização de grumos no soro, líquor ou outra amostra na qual esteja presente o Cryptococcus. O antígeno detectado pela prova do látex está presente na cápsula do fungo. O teste confirmatório é o crescimento em meios de cultivos do fungo, mas esse é mais lento e por isso, dificilmente se espera pelos resultados do cultivo para o início da terapia ou manejo do paciente.

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Imagem do fungo C. Neoformans  em microscopia com Tinta nanquim, evidenciando a presença da cápsula. Imagem disponível em: https://educalingo.com/pt/dic-en/cryptococcus

Segundo a Organização Mundial de Saúde deve-se utilizar uma combinação de antifúngicos no tratamento da criptococose. O tratamento é dividido em três fases: indução, consolidação e manutenção, sendo que o objetivo da terapia é a rápida eliminação dos fungos circulantes. Na fase de indução não é recomendada a monoterapia, já que alguns isolados podem apresentar resistência e causar a falha terapêutica. É recomendado o uso de anfotericina B com ou sem flucitosina juntamente com fluconazol, e nas demais etapas utilizar diferentes doses de fluconazol. A flucitosina é um antifúngico com alta eficácia em sinergia com anfotericina B, no entanto, este fármaco não está disponível em todo o mundo devido ao seu alto custo. No Brasil, é utilizada a associação de anfotericina B e fluconazol como tratamento da criptococose. O paciente deve ser acompanhado com observação de melhora ou piora clínica e exames laboratoriais, com atenção ao risco de nefrotoxicidade associado ao uso da anfotericina B. A prova do látex para o antígeno criptocócico permite o acompanhamento do tratamento, pois é esperada uma diminuição progressiva dos títulos iniciais.

Com a epidemia de HIV+ e a melhora do prognóstico dos pacientes com AIDS, temos que abrir nossos olhos para outros patógenos que anteriormente poderiam passar despercebidos. Além disso, a criptococose pode ser a doença que leva a descoberta do HIV+, fazendo um raciocínio inverso, já que essa doença é muito rara em imunocompetentes. A meningite criptocócica possui ainda uma grande taxa de letalidade, mas um diagnóstico e terapia precoce são determinantes para o prognóstico do paciente. Por isso, é preciso conhecer o patógeno, suas principais manifestações e formas diagnósticas. A suspeita clínica é muito importante em todo o manejo posterior do paciente, por isso é cada vez mais importante incluir nas nossas dúvidas e buscas as doenças fúngicas, como a criptococose.

Recomendações da WHO:

WORLD HEALTH ORGANIZATION. GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS, PREVENTION AND MANAGEMENT OF CRYPTOCOCCAL DISEASE IN HIV-INFECTED ADULTS, ADOLESCENTS AND CHILDREN. March, 2018.

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Criptococose: uma doença fúngica que precisa de atenção

Era 2 setembro de 2016 e o Hospital São José do Avaí, no Rio Janeiro, realizava os atendimentos como de costume, até que o paciente Sérgio* deu entrada se queixando de dores na região torácica e na cabeça. Uma semana após a internação, ele piorou: teve insuficiência respiratória e perda do nível de consciência. Depois de uma bateria de exames e por ser ex-tabagista, suspeitou-se de câncer de pulmão ou tuberculose. O que a equipe médica não sabia é que, na verdade, a causa da doença do sr. Sérgio era um fungo do gênero Cryptococcus.

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Levedura de Cryptococcus neoformans observada ao microscópio. Disponível aqui.

Cryptococcus é o gênero de um fungo distribuído mundialmente e que, em ambientes naturais, é encontrado principalmente em árvores, como eucalipto, e em excretas de aves, especialmente pombos. Ele tem formato de levedura e é caracterizado pela presença de uma cápsula polissacarídica que envolve toda a sua célula (halo observável na figura), cuja função é impedir a fagocitose por células do sistema imune do hospedeiro. Esse fungo foi primeiramente descrito por pesquisadores alemães e italianos em 1894, mas somente foi reconhecido como uma grande ameaça à saúde com o início da pandemia da AIDS na década de 1980. São duas espécies de Cryptococcus, C. neoformans e C. gattii,  que causam uma das mais sérias doenças fúngicas do mundo, a criptococose.

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Ciclo de Infecção por Cryptococcus. Disponível no link, com adaptação.

A criptococose acomete animais silvestres e domésticos, principalmente cachorros e gatos, e humanos. É uma doença oportunista que ocorre majoritariamente em indivíduos imunocomprometidos, como os portadores de HIV, pacientes submetidos à quimioterapia ou pacientes transplantados tratados com imunossupressores. Todavia, também pode acometer pessoas com o sistema imunológico normal, como ocorreu no grande surto de infecções por Cryptococcus gattii, no final da década de 90, na ilha de Vancouver, no Canadá.

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Radiografia de tórax de Sérgio. Disponível em GENTIL et al., 2016.

Durante a realização dos exames de Sérgio, uma radiografia de tórax evidenciou a presença de uma massa no lobo inferior do pulmão direito do paciente. De fato, a infecção por Cryptococcus se dá pelas vias respiratórias, por meio da inalação de partículas infecciosas. O fungo então se aloja nos alvéolos pulmonares, onde pode se proliferar. A criptococose afeta, assim, inicialmente os pulmões, onde a infecção pode ser erradicada ou contidas num glanuloma ou, ainda, disseminada para o resto do corpo. Em hospedeiros imunocompetentes, a maioria das infecções primárias são assintomáticas e erradicadas. O desenvolvimento ou não da doença dependerá da resposta do sistema imune do hospedeiro: pode se tornar latente com o patógeno contido em glanulomas (podendo, entretanto, ser reativada depois se estabelecido um quadro de imunossupressão), ou evoluir para a sua forma aguda. O quadro clínico mais grave da criptococose se dá ao atingir o sistema nervoso central, causando a meningite criptocócica. Isso pode justificar as dores de cabeça das quais Sérgio se queixava.

Infelizmente, após uma parada cardiorrespiratória, o paciente não resistiu. Sr. Sérgio foi um dos 625 mil casos de mortes, dentre os um milhão de casos de criptococose que ocorrem a cada ano, especialmente em países em desenvolvimento.  A grande dificuldade de um diagnóstico rápido e adequado é um dos empecilhos para a erradicação deste patógeno, uma vez que os sintomas da criptococose (tais como as dores torácicas e na cabeça, e insuficiência respiratória apresentadas por Sérgio) são facilmente confundidos com de outras doenças.

Recentemente, houve um grande avanço no combate da criptococose: o desenvolvimento de um teste rápido que, além de permitir o diagnóstico precoce, é de baixo custo e, portanto, acessível. Esforços como este têm sido realizados por pesquisadores de todo o mundo, inclusive pelo grupo de pesquisa da Universidade de Brasília do qual faço parte , para cada vez mais conhecermos a biologia desse fungo e desenvolvermos, assim, alternativas terapêuticas e de prevenção.

*Nome fictício.

PRINCIPAIS REFERÊNCIAS:

DOERING. How does Cryptococcus get its coat? Trends Microbiology, 8(12). 2000.

GENTIL et al. Criptococose: Relato de Caso. Acta Biomedica Brasiliensia, 7 (2). 2016.

MAY et al. Cryptococcus: from environmental saprophyte to global pathogen. Nature Reviews Microbiology, 14(2). 2016.