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O papel da evolução no surgimento e no tratamento do câncer

Os últimos meses foram marcados, em todo o Brasil, por campanhas de prevenção ao câncer de mama, com o outubro rosa, e ao câncer de próstata, com o novembro azul. Agora, por meio do dezembro laranja, as campanhas de saúde pública se voltam para outro vilão, o câncer de pele.

O motivo dessas mobilizações nacionais é bem evidente: o câncer é uma doença com uma alta frequência na população nacional e mundial. Segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde), estima-se que até 2040 serão registrados 29,4 milhões de novos casos de câncer no mundo, uma expansão de 63% nos próximos 20 anos. Além disso, a mortalidade decorrente de câncer deve subir de 9,6 milhões de pessoas em 2018 para 16,3 milhões em 2040.

Cancer cell scientific 3d illustration

Figura 1. Representação de um tumor (Fonte: Mopic/Alamy, BBC, 2016).

Olhando esse cenário, podemos nos perguntar: qual o motivo de tantas pessoas desenvolverem essa patologia ao longo da vida? As explicações mais comuns para esses números alarmantes estão relacionadas ao envelhecimento da população e aos hábitos das pessoas, como má alimentação, tabagismo, obesidade e falta de atividade física. Entretanto, para responder esse questionamento inteiramente, é importante entender que o câncer é um subproduto do processo evolutivo e que nós, seres humanos, fazemos parte desse processo e, dessa forma, somos suscetíveis a essa doença.

Para compreender o câncer nós precisamos lembrar de um processo biológico fundamental: a divisão celular. Esse processo é extremamente regulado nas células do nosso corpo. Entretanto, uma célula cancerígena é capaz de “quebrar” os mecanismos de controle que uma célula comum segue, gerando uma proliferação celular descontrolada [1].

DNA damage, conceptual artwork

Figura 2. Representação de uma molécula de DNA sendo quebrada (Fonte:  Paul Wootton/SPL, BBC, 2016).

Durante os anos de evolução da vida em nosso planeta, muitos mecanismos de reparo de danos celulares surgiram, além de mecanismos de destruição das células que apresentem alguma irregularidade. Esses mecanismos evitam que tais células “danificadas” causem prejuízos para todo o organismo. Entretanto, essas correções, apesar de excelentes, não são exatamente perfeitas. Quando um pequeno número de células que possuem alguma alteração não são “consertadas” pelos mecanismos de reparo, essa população celular pode crescer, gerando centenas e milhares de células alteradas, que levam à formação do que conhecemos por um tumor [2].

Recentemente os cientistas olharam para as células cancerígenas sob novas perspectivas, e perceberam que com o crescimento desacelerado e desordenado, cada célula cancerígena possui um material genético diferente da outras células [2], como um organismo independente, e que o conjunto dessas células, o que seria análogo ao que conhecemos como uma população, está suscetível a várias pressões do ambiente externo e aos fatores evolutivos.  

Assim, após a formação de um tumor, constituído inteiramente por células alteradas, novas modificações acontecem dentro dessa mesma população de células cancerígenas, tornando-as cada vez mais diversas geneticamente [1,3]. Assim, sob essa diversidade de células há a atuação da seleção natural, ou seja, as células com maiores taxas de divisão, mais “agressivas” e resistentes sobrevivem, enquanto as outras células não tão adaptadas morrem. Esse processo faz com que as células do tumor se tornem cada vez mais “fortes” e adaptadas, sendo necessária a completa remoção de todas as células de um organismo para a eliminação da doença pois, se apenas algumas sobreviverem, elas podem rapidamente se multiplicar e voltar ao estágio de tumor.

Esse processo evolutivo com constantes modificações é uma das razões de ser tão difícil encontrar um único tratamento para o câncer. Entretanto, entender esse processo nos revela também uma das possibilidades de cura. Cientistas começaram a olhar os cânceres sob a luz da evolução e descobriram que as células de um tumor usualmente compartilham alterações genéticas (mutações) provenientes das primeiras células que sofreram alterações. Em uma analogia, funciona como uma árvore com vários galhos (Figura 3).

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Figura 3. Representação do isolamento de células de diferentes partes de um tumor e reconstrução da ordem de aparecimento de cada modificação (Fonte: Kuo, C.J; Curtis, C. Nature, 2018, com adaptações e tradução para português).

O estudo [4] foi publicado na revista Nature em abril de 2018, e mostra que a partir da separação de diferentes regiões de um tumor é possível identificar a origem e as mutações acumuladas em cada parte. Assim, após entender e mapear essas primeiras alterações celulares é possível criar terapias direcionadas para cada tipo de tumor que eliminem todas as células de uma só vez.

Por fim, a ciência básica e a ciência aplicada caminham mais uma vez de mãos dadas e a cada dia mais unidas para desvendar um dos grandes desafios da humanidade no século atual: a cura do câncer.

Para saber mais sobre a história do câncer e estatísticas brasileiras vale a pena ler o livro gratuito do Instituto Nacional do Câncer (INCA) dos autores Luis A. Teixeira e Cristina O. Fonseca, intitulado “De doença desconhecida a problema de saúde pública: o INCA e o controle do câncer no Brasil”. E, aqui no blog, recentemente nós publicamos um texto sobre um dos últimos avanços da medicina em relação ao tratamento do câncer por meio da imunoterapia. Boa leitura!

Referências:

[1] Mel Greaves & Carlo C. Maley. Clonal evolution in cancer. Nature, v. 481, p. 306–313, 2012. (https://www.nature.com/articles/nature10762)

[2] Melissa Hogenboom. How cancer was created by evolution. BBC Earth, 2016. (http://www.bbc.com/earth/story/20160601-is-cancer-inevitable)

[3] Calvin J. Kuo & Christina Curtis. Organoids reveal cancer dynamics. Nature News &  Views, p. 441, 2018. (https://www.nature.com/articles/d41586-018-03841-x)

[4] Roerink, S et al. Intra-tumour diversification in colorectal cancer at the single-cell level. Nature, n. 556, p. 457–462, 2018. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29643510)

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Gliomas e agressividade dos cânceres cerebrais

Os gliomas constituem o conjunto de cânceres intracranianos mais comuns que acometem o Sistema Nervoso Central (SNC), sendo responsáveis por 80% dos casos de tumores malignos nessa região.  Além disso, a taxa de mortalidade dos gliomas é de 92%.

Em 2008, 8.461 indivíduos foram acometidos com algum câncer do SNC no Brasil. De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer do SNC  está entre os 11 tumores mais frequentes em homens e mulheres de todas as regiões do país.

A Organização Mundial da Saúde possui um sistema de classificação dos gliomas, dividindo-os de acordo com seu nível de agressividade e algumas características celulares (qual tipo celular originou o câncer, como astrócitos ou oligodendrócitos, por exemplo) e histológicas, ou seja, do tecido acometido pelo glioma (Figura 1).

Graduação tumoral de acordo com a OMS Histologia tumoral Subtipos de acordo

com a histologia

Grau I Gliomas benignos e bem definidos histologicamente. Astrocitoma pilocítico.
Grau II Gliomas com infiltração difusa e baixa proliferação celular. Astrocitoma difuso, Oligodendroglioma, Oligoastrocitoma.
Grau III Gliomas muito infiltrativos, com muita proliferação celular. Astrocitoma anaplástico, Oligoastrocitoma anaplástico e Oligodendroglioma anaplástico.
Grau IV Gliomas muito infiltrativos, com proliferação celular, angiogênese e necrose intensas. Glioblastoma multiforme.

Adaptado de (Jones e Holland, 2011).

Como pode ser observado na figura, os gliomas considerados agressivos são os de graus III e IV. Isso porque são os dois graus em que há muita proliferação de células cancerígenas, logo, elas rapidamente se espalham e tomam conta do tecido nervoso. O glioblastoma multiforme ou GBM (grau IV) é o tipo de glioma mais agressivo, além de ser, infelizmente, o mais comum, representando mais de 50% dos casos da doença.

É importante salientar que os gliomas são “silenciosos”, pois dificilmente o paciente apresenta sintomas desse tipo de câncer, além de variarem de acordo com o subtipo de glioma. Alguns dos sintomas incluem dores de cabeça, convulsões, irritabilidade, vômitos, dificuldades visuais e fraqueza ou dormência nas extremidades. Entretanto, esses sintomas, quando presentes, se manifestam quando o câncer já está bastante desenvolvido. Devido a essa detecção normalmente tardia, o prognóstico da doença é muitas vezes ruim. Em média, a sobrevida após o diagnóstico é de 12 meses.

Para a maioria dos casos de glioma, o tratamento se dá por intervenção cirúrgica (retirada de todo o tumor visível), seguida de radioterapia e quimioterapia, na esperança de que qualquer célula cancerosa remanescente morra. Porém, esse é um trabalho difícil. Como saber se foram retiradas TODAS as células? Os gliomas mais agressivos não possuem um tumor bem delimitado, ele se espalha pela região cerebral. E como saber o quão infiltrado ele está? E, mesmo que se saiba, é inviável retirar muito mais do que o estritamente necessário, pois devemos lembrar que os gliomas são tumores que estão no SNC, no cérebro, e, a retirada de tecido dessa região pode deixar sequelas (e normalmente deixa). Outra problemática no tratamento de gliomas é o fato de que, novamente, por se tratar do SNC, tem-se uma barreira física que dificulta a entrada de fármacos ao local doente. Todo o nosso Sistema nervoso é revestido por uma estrutura chamada barreira hematoencefálica, que protege o SNC restringindo a entrada de moléculas e substâncias, incluindo fármacos. Sendo assim, a recidiva, ou seja, a volta do crescimento de tumores do tipo gliomas é muito comum. Isso sem contar a debilitação corporal que ocorre com os tratamentos quimioterápicos, por serem bastante invasivos.

Atualmente, pesquisadores da área tem se concentrado no estudo das células-tronco neurais (CTN), pois se acredita que sejam elas as responsáveis pela recidiva tumoral. E por quê? Bom, as células-tronco tumorais, bem como as células-tronco saudáveis do nosso organismo, têm como um de seus objetivos se manter em uma reserva, para quando seja necessária a reposição celular. Na pele, por exemplo, as células-tronco são recrutadas em caso de lesão nesse tecido a fim de auxiliar no fechamento de uma ferida. CTN de gliomas partem do mesmo princípio e, a partir do momento em que a massa tumoral é retirada, às CTN remanescentes serão sinalizadas para repor as células perdidas. Além disso, essas CTN tumorais também são responsáveis pela resistência do tumor à diversos fármacos e terapias já utilizadas como tratamento.

Logo, pesquisas acerca das CTN tumorais tem crescido nos últimos anos a fim de encontrar uma maneira de extinguir o “estoque celular” e impedir que o tumor volte a crescer. O glioma mais estudado em pesquisas é o glioblastoma multiforme, por ser o mais agressivo, mais comum e que apresenta maior taxa de mortalidade dentre eles. Porém, pouco ainda se descobriu sobre marcadores específicos dessas células, bem como uma forma de levar qualquer tipo de substância diretamente até elas.

Referências

JONES, T.S.;  HOLLAND,  E.  C.  Molecular  Pathogenesis  of  Malignant Glial Tumors. Toxicologic Pathology, v. 39, n. 1, p. 158-166, 2011.

LATHIA, J. D. et al. Cancer stem cells in glioblastoma. Gene & Development, v. 29, n. 12, p. 1203 – 1217, 2015.

https://repositorio.ufsc.br/xmlui/bitstream/handle/123456789/175233/TCC%20Luan%20da%20Silva%20Gomes.pdf?sequence=1&isAllowed=y

http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/sintese-de-resultados-comentarios.asp

 

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Cura para o câncer: não foi dessa vez.

Quem acompanha, mesmo que esporadicamente, os noticiários, desde o ano passado ouve falar em fosfoetanolamina. O foco principal tem sido sobre a liberação de seu uso como medicamento para “curar o câncer”. As coberturas são bem polêmicas e muitas vezes são permeadas por sensacionalismos e relatos desesperados, deixando de lado a ciência que existe por trás da descoberta de novas substâncias de potencial medicamentoso. E é sobre essa ciência que vou falar hoje. Mas antes, segue um breve relato sobre a história da fosfoetanolamina.

A fosfetanolamina é uma amina primária encontrada naturalmente em tecidos animais e foi descoberta em 1936 por Edgar Laurence Outhouse, do Departamento de Pesquisas Médicas do Instituto Banting da Universidade de Toronto, Canadá. No Brasil, foi estudada a partir dos anos 90 pelo Dr. Gilberto Orivaldo Chierice, químico do Instituto de Química de São Carlos da Universidade de São Paulo. O resultado de um de seus estudos foi publicado em 2012 na “Anticancer Research” e é intitulado “Anticancer effects of synthetic phosphoethanolamine on Ehrlich ascites tumor: An experimental study” (Efeitos anticancerígenos da fosfoetanolamina sintética no tumor ascético de Ehrlich: um estudo experimental). Nesse trabalho, a conclusão foi a de que a fosfoetanolamina sintética, que vamos chamar apenas de FOS, apresenta potencial como candidato a droga anticâncer. Se existe potencial, então uma série de estudos adicionais deve ser realizada, a fim de obter informações que ajudem a confirmar esse potencial.

mecanismo fosfo

Mecanismo de ação da FOS sugerido pelos pesquisadores do Instituto de Química de São Carlos (USP). O modelo ainda precisa ser confirmado em testes.

Para que uma substância chegue à confirmação de seu status como droga anticâncer, uma série de testes precisa ser feita e cada etapa é eliminatória, ou seja, com resultados negativos ou não satisfatórios os testes são encerrados. Esses testes visam garantir não apenas a eficiência e eficácia da droga contra a doença-alvo, mas também garantir sua segurança para uso humano. Os primeiros testes a serem realizados são chamados de pré-clínicos, ou seja, são testes realizados em laboratório. A substância é testada primeiramente em culturas de células (testes in vitro), onde são avaliados parâmetros como eficácia, toxicidade e porcentagem de morte celular, além de mecanismos de ação. Com resultados positivos, os testes passam a ser realizados em animais (testes in vivo) avaliando doses, ocorrência de efeitos colaterais, redução do tumor e taxa de sobrevivência dos animais. Apenas após essa série de testes é que a substância, caso tenha sua segurança e eficácia comprovadas, segue para a fase de testes clínicos, onde pacientes com câncer são selecionados para fazer parte dos estudos.

A etapa clínica de testes é crucial para a segurança das pessoas que, no futuro, podem vir a usar o medicamento com a substância estudada. Ela dura muitos anos e passa por quatro fases distintas. A fase 1 tem o objetivo de avaliar a segurança da substância em um pequeno grupo de pacientes (10 a 30). A fase 2 usa um grupo um pouco maior de pacientes, de 70 a 100, e verifica a eficácia e aprofunda o conhecimento sobre a segurança da substância. Na fase 3 é feita a comparação entre a nova substância e o tratamento padrão em um número maior de pacientes (100 a 1000). Chegando até essa fase e sendo comprovada a eficácia e segurança da substância, os resultados são enviados à ANVISA, para regulamentação e aprovação de comercialização. Tem então início a fase 4, na qual ocorre a chamada vigilância pós-comercialização, ou seja, o acompanhamento a longo prazo dos efeitos da medicação nos pacientes. Dados como efeitos colaterais, interações medicamentosas e estratégias de tratamento são coletados e analisados.

Entretanto, para a FOS sintética, esses dados são inexistentes, ou seja, a substância nunca passou pela fase de testes em humanos para que sua eficácia e segurança fossem comprovadas. Além disso, a fase pré-clínica de estudos é bastante incompleta, pois ainda há muito a ser descoberto sobre a FOS, como os mecanismos de ação, sua metabolização e excreção e interações medicamentosas.

A boa notícia é que para esclarecer de uma vez por todas as dúvidas pairando sobre essa substância, uma série de estudos foi encomendada em uma parceria do Ministério de Ciência, Tecnologia, Inovação e Comunicações (MCTIC) e o Ministério da Saúde. Esses estudos estão sendo realizados por instituições nacionais de reconhecida excelência em pesquisa. Semana passada, foram divulgados três relatórios com resultados de estudos in vivo sobre os efeitos da FOS. A má notícia é que mais uma vez os resultados não são animadores.

Os estudos tiveram como objetivo avaliar o efeito da FOS sobre diferentes tipos de tumores in vivo, a saber: sarcoma 180 em camundongos Swiss, carcinossarcoma 256 de Walker em ratos Winstar e tumor xenográfico subcutâneo em camundongos nude. Os dois primeiros estudos foram realizados pela equipe de Odorico Moraes, do Laboratório de Oncologia Experimental do NPDM da Universidade Federal do Ceará e o terceiro foi realizado no CIEnP pelo grupo de Rodrigo Marcon.

Tanto para o sarcoma 180 quanto para o carcinossarcoma 256, após 10 dias consecutivos de tratamento, não foi observado efeito de inibição nos tumores dos animais tratados com FOS (dose de 1g/kg de peso corporal). Resultados semelhantes foram observados nos animais usados como controle negativo, que receberam apenas soro fisiológico durante o tratamento. Já nos animais que receberam ciclofosfamida, droga utilizada para tratamento de alguns tipos de câncer, não foi observado crescimento tumoral. Outro ponto importante a ser levado em consideração, é a dosagem utilizada. A ciclofosfamida foi usada na dose de 25mg/kg de peso corporal, dose 40 vezes menor do que a de FOS. Além de não haver redução do carcinossarcoma 256, em 7 dos 15 animais tratados com FOS, também foi observada a ocorrência de metástases pulmonares.

Já para o tumor xenográfico subcutâneo, as doses de FOS avaliadas foram de 200 e 500 mg/kg de peso corporal e o controle positivo foi feito com cisplatina na dose de 2mg/kg de peso corporal. Aqui também podemos observar que as doses de FOS utilizadas são muito maiores do que a dose do controle positivo. Durante o período de tratamento, apenas a FOS na dose de 500mg/kg foi capaz de reduzir em 34% o volume tumoral quando comparado ao controle negativo (que recebeu apenas solução de cloreto de sódio). Essa redução foi significativa, mas menor do que aquela obtida no tratamento com a cisplatina.

Os resultados dos testes anteriores também são negativos, e aqui segue um resumo do que foi apresentado:

– As cápsulas de FOS fornecidas pelo Instituto de Química de São Carlos foram testadas e não possuem a pureza alegada, de 95%, sendo na verdade uma mistura de compostos (fosfoetanolamina, fosfobisetanolamina e monoetanolamina);

– O processo descrito na patente não é capaz de obter os altos rendimentos de FOS pura descritos pelo grupo;

– A fosfoetanolamina e a fosfobisetanolamina não apresentaram atividade citotóxica ou antiproliferativa;

– O efeito citotóxico e a inibição de crescimento tumoral da substância monoetanolamina são 3000 vezes menos potentes do que os antitumorais cisplatina e gencitabina.

Esses resultados já seriam suficientes para interromper os testes com a FOS, porém o grupo de trabalho decidiu por prosseguir com mais alguns testes, utilizando outros tipos de células tumorais in vitro e tumores in vivo para avaliar de maneira mais detalhada a existência de atividade citotóxica e antiproliferativa da substância.

Um resumo sobre todos os resultados obtidos nas pesquisas até o momento pode ser encontrado no link abaixo:

http://www.mcti.gov.br/documents/10179/1274125/Relat%C3%B3rio+do+Semin%C3%A1rio+sobre+estudos+preliminares+da+Fosfoetanolamina+Sint%C3%A9tica+%28FOS%29/2ca3e868-e3be-491f-9301-ff7bb3ccb99d

Para mais detalhes sobre as pesquisas e últimas notícias sobre a FOS, acompanhe:

http://www.mcti.gov.br/relatorios-fosfoetanolamina

http://www.mcti.gov.br/fosfoetanolamina

http://www5.usp.br/tag/fosfoetanolamina/