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Doença de Alzheimer: Inovação em diagnóstico a caminho

A Doença de Alzheimer (DA), também popularmente conhecida como Mal de Alzheimer ou simplesmente Alzheimer, é degenerativa ocasionando perda de memória e outras funções cognitivas (como orientação e linguagem) no paciente. É ainda incurável, porém tratável em estágios mais iniciais1.

Foi inicialmente descrita em 1906 pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer (cujo sobrenome foi atribuído anos mais tarde por Emil Kraepelin para se referir à doença)2.

Dentre as demências que acometem a população idosa o Alzheimer é a principal em número de pacientes acometidos3, sendo responsável por 60% a 70% destes casos no mundo4. O envelhecimento da população mundial preocupa especialistas e, segundo estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS), o número de pacientes acometidos deve triplicar até 2050. O Brasil deve atingir 6 milhões de pacientes com demência em 20505.

Apesar de as causas da doença de Alzheimer não serem completamente conhecidas, hipóteses foram levantadas para tentar explicar o surgimento da doença. Dentre estas a chamada hipótese amiloide possui ampla aceitação perante a comunidade científica devido aos resultados de análise no cérebro de pacientes6. Ao se analisar o tecido cerebral de pessoas saudáveis e pacientes com Alzheimer, diferenças são encontradas. O cérebro do paciente com Doença de Alzheimer apresenta duas principais alterações, uma nos neurônios (células responsáveis por transmitir impulsos nervosos) e outra na região entre estas células. No interior dos neurônios dos pacientes, no citoplasma, encontram-se fibras emaranhadas (conhecidas como emaranhados neurofibrilares) contendo proteínas chamadas Tau associadas a elas, e no exterior das células encontram-se agregados formados pelos peptídeos (breves sequências de aminoácidos) Aβ, conhecidos como agregados amiloides7 (Figura 1).

Figura 1: Representação de neurônios – A. de indivíduo saudável – B. de paciente com Alzheimer. Fonte: Extraída de de Falco et al., 20167.

As proteínas Tau desempenham importantes funções para o correto funcionamento dos neurônios; por exemplo, protegem o DNA das células neuronais e estabilizam o esqueleto destas8. Normalmente as proteínas Tau não se aglomeram a filamentos a fim de ficarem lá depositadas. Porém, se forem modificadas para conter grupos fosfato (ou seja, se sofrerem fosforilações), tornam-se insolúveis no citoplasma dos neurônios se destinando aos filamentos. Isso prejudica o funcionamento das células neuronais. Logo, pacientes com Doença de Alzheimer tem níveis elevados da proteína Tau fosforilada (fosfo-Tau). Existe até mesmo a hipótese de que é o acúmulo de agregados amilóides o responsável por promover esta modificação na proteína Tau9.

Os peptídeos amilóides também não são prejudiciais de maneira isolada (não agregados); são seus agregados que causam danos. Os peptídeos amilóides não agregados contribuem para o desenvolvimento do cérebro e seu correto funcionamento8. Os agregados amilóides, por sua vez, prejudicam a comunicação entre células nervosas e podem ocasionar a morte destas, causando os prejuízos já descritos ao paciente10. Pacientes com Doença de Alzheimer possuem muitos agregados amilóides sendo gerados no cérebro, além de muita proteína Tau na forma insolúvel depositada nos emaranhados neurofibrilares (Figura 2).

Figura 2: Nas tomografias por emissão de pósitrons a coluna de imagens do cérebro apresentada à esquerda são oriundas de idoso saudável e as da coluna da direita, de paciente com Alzheimer. Para ambos os pacientes a imagem mais acima foi realizada para se determinar a presença da proteína Tau e as imagens mais abaixo, para a presença de agregados amilóides. Conforme exibido na legenda, na porção extrema direita da imagem, quanto mais vermelha for a região colorida nas imagens de cérebro, maior a presença daquilo que se está investigando (proteína Tau ou agregados amilóides). Observa-se altas concentrações dos agregados amilóide e de Tau (fosforilada como já discutido neste texto) no cérebro dos doentes. Fonte: Yang, 2016 – imagem de Schöll, M.11

Para o diagnóstico são utilizados comumente tomografias do cérebro além da avaliação clínica do paciente por meio de testes cognitivos e os relatos de familiares acerca do comportamento atípico do paciente12.

Em Agosto deste ano de 2020, no entanto, um grupo de pesquisadores liderados por Sebastian Palmqvist e Oskar Hansson da Universidade de Lund, na Suécia, publicaram resultados promissores de seus estudos que tornaria possível o diagnóstico do Alzheimer através de exame de sangue13.

O exame se baseará na dosagem da proteína fosfo-Tau217 (Figura 3) no plasma dos pacientes, visto que os cientistas perceberam esta se encontra em altos níveis nos pacientes com Alzheimer (até mesmo antes do aparecimento dos sintomas). A proteína se mostrou um biomarcador seguro, possibilitando aos pesquisadores distinguir, por meio do exame, os pacientes com Alzheimer daqueles com outras doenças neurodegenerativas14.

Figura 3: Simulação computacional de anticorpo (em rosa e azul) e fosfo-tau217 (destacada em amarelo). Fonte: Van Kolen et al. (2020) – NCBI – Estrutura 6XLI.15 

Esta inovação no diagnóstico seria de grande impacto uma vez que o diagnóstico precoce é raramente realizado. No geral, quando as famílias notam os lapsos de memória e mudança de comportamento e levam o paciente ao médico a degeneração já se encontra avançada. O novo exame seria, portanto, uma grande conquista para pacientes e familiares. O diagnóstico precoce permitiria a adoção de tratamentos que devem ser iniciados na etapa inicial de progressão da doença e que possuem efetivo potencial de melhoria significativa da qualidade de vida não só do paciente, mas também daqueles que dele cuidam.

Referências: 

1 Hospital Israelita Albert Einstein – Alzheimer. Disponível através do link <https://www.einstein.br/doencas-sintomas/alzheimer>. Acesso em 27/10/2020.

2 AlzheimerMed – A Primeira Paciente August D. Disponível através do link <http://www.alzheimermed.com.br/biografia-alois-alzheimer/a-primeira-paciente-august-d> Acesso em 27/10/2020.

3 Vidor R de C et al. (2019) MORTALIDADE POR DOENÇA DE ALZHEIMER E DESENVOLVIMENTO HUMANO NO SÉCULO XXI: UM ESTUDO ECOLÓGICO NAS GRANDES REGIÕES BRASILEIRAS. Arquivos Catarinenses de Medicina 48(1). Disponível através do link <http://www.acm.org.br/acm/seer/index.php/arquivos/article/view/394>. Acesso em 27/10/2020.

4 WHO WOrld Health Organization – Dementia. Disponível através do link <https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia>. Acesso em 27/10/2020.

5 RFI – Casos de demência vão triplicar e chegar a 152 milhões de pessoas até 2050, diz OMS.. Disponível através do link <https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2019/05/14/casos-de-demencia-vao-triplicar-e-chegar-a-152-milhoes-de-pessoas-ate-2050-diz-oms.ghtml>. Acesso em 27/10/2020.

6 Fiocruz (2014) Novos caminhos para tratamento de Alzheimer, Parkinson e depressão. Disponível através do link <http://www.fiocruz.br/ioc/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?infoid=2084&sid=32&tpl=printerview#:~:text=A%20hip%C3%B3tese%20da%20cascata%20amil%C3%B3ide,de%20prote%C3%ADna%20est%C3%A3o%20ligadas%20ao>. Acesso em 27/10/2020.

7 de Falco A. et al., (2016). DOENÇA DE ALZHEIMER: HIPÓTESES ETIOLÓGICAS E PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO. Química Nova 39(1). Disponível através do link <https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422016000100063>. Acesso em 27/10/2020.

8 Penke B. et al. (2020) Oligomerization and Conformational Change Turn Monomeric β-Amyloid and Tau Proteins Toxic: Their Role in Alzheimer’s Pathogenesis. Molecules 25(7). Disponível através do link <https://www.mdpi.com/1420-3049/25/7/1659>. Acesso em 27/10/2020.

9 de Felice F.G. et al. (2008) Alzheimer’s disease-type neuronal tau hyperphosphorylation induced by Aβ oligomers. Neurobiology of Aging 29(9). Disponível através do link <https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2007.02.029>. Acesso em 27/10/2020.

10 Salazar S.V., Strittmatter S.M. (2017) Cellular prion protein as a receptor for amyloid-β oligomers in Alzheimer’s disease. Biochem Biophys Res Commun 483(4). Disponível através do link <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27639648/>. Acesso em 27/10/2020.

11 Yang S (2016) PET scans reveal key details of Alzheimer’s protein growth in aging brains. Berkeley News. Disponível através do link <https://news.berkeley.edu/2016/03/02/pet-scans-alzheimers-tau-amyloid/>. Acesso em 27/10/2020.

12 HCor – Alzheimer: fique atento aos sinais. Disponível através do link <https://www.hcor.com.br/hcor-explica/neurologia/alzheimer-fique-atento-aos-sinais/>. Acesso em 27/10/2020.

13 Palmqvist S. et al. (2020) Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA 324(8). Disponível através do link <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32722745/>. Acesso em 27/10/2020.

14 G1 – Estudo sugere que Alzheimer pode ser detectado em novo tipo de exame de sangue. Disponível através do link <https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2020/07/28/estudo-sugere-que-alzheimer-pode-ser-detectado-em-novo-tipo-de-exame-de-sangue.ghtml>. Acesso em 27/10/2020.

15 Van Kolen et al. (2020) Discovery and Functional Characterization of hPT3, a Humanized Anti-Phospho Tau Selective Monoclonal Antibody. J Alzheimers Dis 77. Disponível através do link <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/pdb/6XLI>. Acesso em 27/10/2020.

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Batalha contra a Doença de Alzheimer: uma nova esperança na forma de coquetel de moléculas terapêuticas

A Doença de Alzheimer já foi abordada neste blog em diversas ocasiões (https://cientistasfeministas.wordpress.com/?s=alzheimer) e continua a desafiar cientistas na busca por novas opções de diagnóstico e tratamento.

Em janeiro deste ano foi publicado trabalho desenvolvido por cientistas norte americanos que utilizaram um coquetel de moléculas terapêuticas sintéticas para tratar a Doença de Alzheimer (DA), e obtiveram melhora significativa no quadro de animais de experimentação em fases iniciais da doença, com reestabelecimento de memória (https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2211-1247%2818%2931932-6).

A DA foi descrita pelo psiquiatra e neuroanatomista Alois Alzheimer em 1906 durante uma palestra (http://www.ghente.org/ciencia/genetica/alzheimer.htm). Os pacientes apresentam desorientação e perda de memória e de locomoção progressivos, além dos demais sintomas de demência: como estados vegetativos temporários (evoluindo para permanentes) e morte (http://portalms.saude.gov.br/saude-de-a-z/alzheimer).

Os achados principais no cérebro desses pacientes são depósitos de placas amiloides no meio extracelular e emaranhados neurofibrilares (ricos em proteína Tau fosforilada – http://ggaging.com/export-pdf/191/v6n3a07.pdf) no meio intracelular.  A associação de peptídeos beta-amiloide (Figura 1) a proteínas príon (http://www.revistaseletronicas.fmu.br/index.php/ACIS/article/download/580/702) desencadeia o acumular tóxico destas placas e induz resposta do sistema imune, que em conjunto acabam por causar a morte de neurônios e perda de comunicação entre estes na forma de sinapses (http://abraz.org.br/web/sobre-alzheimer/atualizacoes-cientificas/).

FIGURA 1

Figura 1: Peptídeo beta-amiloide (PDB 2LFM).

Após os cientistas, liderados pelo professor Stephen Strittmatter, testarem um grande número de compostos, um antigo antibiótico se mostrou promissor (leia também o texto sobre antigos fármacos para tratar novas doenças https://cientistasfeministas.wordpress.com/2019/04/03/eu-estava-aqui-o-tempo-todo-e-so-voce-nao-viu-quando-velhos-remedios-tratam-novas-doencas/) após ser decomposto para formar um polímero. Alguns outros polímeros também se mostraram capazes de passar pela barreira hemato-encefálica e exibir o efeito desejado.

Foram analisados 2560 fármacos e mais 10130 moléculas pequenas diversas e a cefalosporina Cefixime se mostrou inibitória. No entanto, no re-teste se percebeu que não era a forma natural do antibiótico que exibia a ação, e sim sua forma decomposta (obtida após incubação em DMSO a 23ºC por 6 dias). A forma degradada de Ceftazidime, outra cefalosporina, também exibiu atividade de inibir a associação de proteínas príon e peptídeos beta-amiloide.  

Os cientistas identificaram ainda polímeros de carga negativa capazes de interação específica com proteínas príon, como o polímero sintético poli [ácido 4-estireno sulfônico-ácido co-maleico] – PSCMA.

O coquetel de compostos poliméricos foi então dissolvido e ofertado a camundongos modelo para a Doença de Alzheimer, provocando reparo das sinapses e recuperação de memória.

Em um dos experimentos, os cientistas analisaram cortes de hipocampo dos animais para verificar a comunicação entre os neurônios (sinapses). A proteína SV2a é um marcador eficiente presente nos neurônios pré-sinápticos e nos animais que não sofrem de DA (WT), os níveis se mostraram antes do tratamento, maiores que o dos animais modelo de Alzheimer (TG) (Figura 2A e Figura 2C – sem polímero), devido a estes últimos sofrerem, como esperado, com perda de sinapses pela doença. No entanto, após tratamento com PSCMA por 30 dias (2 vezes ao dia), os animais modelo para a doença (TG) alcançaram o padrão de presença do marcador equivalente ao dos animais saudáveis (WT) (Figura 2B e Figura 2C – com polímero).

FIGURA 2

Figura 2: Recorte e adaptação da Figura 7 do trabalho de Strittmatter e colaboradores, 2019 (https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2211-1247%2818%2931932-6) evidenciando como o tratamento com PSCMA pode recuperar os níveis de SV2a em neurônios pré-sinápticos de camundongos modelo de DA.

Os resultados são animadores para o desenvolvimento de uma nova estratégia terapêutica para o Alzheimer em fases iniciais. Os pesquisadores se dedicam atualmente aos testes para verificar se a formulação não é tóxica para utilização em humanos nos ensaios clínicos.