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Como os mamíferos controlam seu estoque de óvulos ao longo da vida?

A fecundação é um processo chave para a perpetuação das espécies, e consiste na fusão de gametas femininos e masculinos dando início ao desenvolvimento embrionário. No caso dos humanos, a fecundação ocorre geralmente nas tubas uterinas (Figura 1 A), quando um espermatozóide (gameta masculino) se encontra com o ovócito* (gameta feminino). Há uma variedade de diferenças entre a produção de gametas masculinos (espermatogênese), e femininos (oogênese ou ovogênese), incluindo o fato de que enquanto a produção de espermatozoides se inicia durante a puberdade e continua durante toda a vida dos homens, os gametas femininos são formados apenas durante o período embrionário. Ou seja, as mulheres nascem com um número de ovócitos pré-estabelecido**, os quais não se dividem ao longo do tempo, passam por um processo de maturação a partir da puberdade e são liberados periodicamente desde a primeira menstruação, até a menopausa.

A oogênese se inicia quando células germinativas primordiais se proliferam no período embrionário, migram para os ovários e se diferenciam em ovócitos I. Ainda durante o período embrionário, os ovócitos I passam a ser revestidos por uma camada especializada de células foliculares formando os folículos primordiais (ovócito I + células foliculares achatadas) (Figura 1 B e C). Durante a puberdade, os folículos primordiais crescem, e as células foliculares tornam-se cubóides formando os folículos primários (ovócito I + células foliculares cubóides). À medida que os folículos crescem, ocorre a multiplicação de células foliculares e acúmulo de líquido entre as mesmas, formando um espaço denominado de antro folicular. Nesse estágio os folículos são denominados de folículos secundários ou folículos antrais. A região antral continua aumentando até a completa maturação do folículo, e ao mesmo tempo, o ovócito no interior do folículo também passa por um processo de maturação, se transformando em um ovócito II. (Figura 1). Após a completa maturação, o folículo maduro se rompe, liberando um ovócito II, que caso fecundado poderá formar um novo embrião.
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Considerando que as fêmeas nascem com um número limitado de folículos primordiais, é extremamente importante haver uma regulação de sua maturação para garantir um período longo de fertilidade e maiores chances de perpetuação das espécies. A existência de um mecanismo de regulação é clara nos mamíferos, onde folículos amadurecem ciclicamente por um período de mais de 40 anos (no caso dos humanos).  Porém, não se sabe ainda o que faz com que os folículos primordiais permaneçam em um estado dormente por tantos anos e não amadureçam em folículos maduros todos ao mesmo tempo. Pesquisadores do Departamento de biologia de células-tronco e medicina da Universidade de Kyushu no Japão estão trabalhando para responder essas questões. Dois artigos recentes publicados nos renomados jornais PNAS e Science Advances descrevem algumas as condições necessárias para gerar e manter essa população de folículos primordiais que é tão importante para a manutenção das espécies.

Para estudar a oogênese em mais detalhes no laboratório, o grupo de pesquisadores da Universidade de Kyush desenvolveu um modelo in vitro, no qual eles foram capazes de gerar “ovários reconstituídos” a partir de células-tronco pluripotentes de ratos em laboratório. Nos ovários reconstituídos foi possível observar células germinativas primordiais e folículos secundários bastante similares aos encontrados in vivo. Porém, o modelo in vitro não recapitulou todas as fases de desenvolvimento dos gametas, já que não foram encontrados folículos primordiais. Desse modo esse sistema não parecia muito útil para se estudar o estado dormente dos folículos primordiais. 

A partir dessa adversidade, os cientistas decidiram comparar os genes expressos nos ovócitos in vivo e in vitro, para entender quais eram as diferenças entre essas células. A comparação se focou em genes que produzem fatores de transcrição, os quais regulam a ativação e repressão de muitos outros genes, sendo elementos chave no controle dos processos celulares. Ao comparar os fatores de transcrição, um fator chamado de Foxo3 se destacou por apresentar níveis de expressão muito baixos in vitro, e muito altos in vivo. Para testar se essa diferença nos níveis de expressão de Foxo3 poderia ser responsável pela falta de folículos primordiais no sistema in vitro, os pesquisadores forçaram as células in vivo a super expressar Foxo3 e compararam a morfologia e novamente os genes expressos nos ovócitos in vitro e in vivo. A super expressão de Foxo3 fez com que o ovócitos in vitro se tornassem mais semelhantes a folículos primordiais em morfologia e expressão gênica, porém muitas diferenças ainda foram encontradas, sugerindo que há outros fatores envolvidos em estabelecer o estágio dormente dos folículos primordiais (Figura 2).

FIGURA 2

Figura 2: Restauração parcial de folículos primordiais por super expressão de Foxo3. A e B – As células dos ovários reconstituídos foram tratadas para apresentar fluorescência verde. A – Ovários reconstituídos com expressão de genes não modificada. B – Ovários reconstituídos forçados a super expressar Foxo3. É possível observar em B uma redução no tamanho de muitos folículos (indicados por setas) em comparação a A, indicando que eles estão se transformando em folículos primordiais. C – Imagem de alta magnificação de um ovário reconstituído com expressão de genes não modificada, onde se podem observar ovócitos circulados em verde, e camadas de células foliculares ao redor dos mesmos, em rosa. D – Imagem de alta magnificação de um ovário reconstituído com expressão forcada de Foxo3. Apesar de haver folículos grandes no centro da imagem, pequenos círculos verdes representam folículos que diminuíram em tamanho e mudaram sua morfologia após expressão de Foxo3, se tornando mais parecidos com folículos primordiais. Fonte: So Shimamoto et al.,2019.

Diversos relatos da literatura, reportam que o fator Foxo3 tem função importante durante condições de hipóxia (baixos níveis de oxigênio). A hipóxia é comumente associada com distúrbios como isquemia e inflamação, porém hipóxia pode ocorrer normalmente em tecidos embrionários e adultos, criando microambientes específicos que regulam a diferenciação celular. Baseando-se nessa ligação entre Foxo3 e hipóxia, os folículos in vitro foram cultivados em baixos níveis de oxigênio. A hipóxia gerou uma drástica redução do tamanho dos folículos, tornando-os mais similares aos folículos primordiais. Quando a hipóxia foi combinada com a super expressão de Foxo3 nos folículos in vitro, a expressão gênica e a morfologia das células in vitro foi muito mais parecida com as células in vivo.  Segundo o líder do grupo de pesquisa responsável por esse trabalho, Katsuhiko Hayashi, este é o mais próximo que ovócitos geradas a partir de células-tronco se assemelham aos ovócitos encontrados na natureza.

Um segundo estudo do mesmo grupo se focou em analisar outros fatores do microambiente dos ovócitos que auxiliam na manutenção de seu estado dormente, como a matriz extracelular (MEC) no entorno dos mesmos. A MEC foi por muitos anos considerada apenas como moléculas ao redor das células que servem para a sustentação dos tecidos, porém estudos recentes têm demonstrado sua crucial participação na regulação da expressão gênica, sinalização intracelular, proliferação e diferenciação celular, entre outras contribuições. No caso dos ovários, há grandes diferenças na composição da MEC, entre a região cortical (onde os folículos primordiais se localizam), e a região medular (onde a maioria dos folículos maduros se localiza) (Figura 3).

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Figura 3: Histologia de um ovário de gata, onde se pode observar folículos primordiais na região cortical e folículos em diferentes fases de maturação em direção a região medular. A MEC nas regiões cortical e medular são diferentes, podendo influenciar na diferenciação dos folículos. Fonte: https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/images/f/fe/Ovary5x.gif

Dessa vez, ao invés de um modelo in vitro, os pesquisadores transplantaram ovários de embriões e filhotes de ratos em ratos adultos. Os ovários dos embriões perderam seus folículos primordiais após o transplante, enquanto que os ovários dos filhotes mantiveram a população de folículos primordiais após transplantados em ratos adultos. Nesse caso, se descobriu que os folículos que se mantiveram como primordiais estavam cercados por uma MEC densa, presente nos recém-nascidos, mas não nos embriões. Para testar se a MEC estava mantendo os folículos dormentes, a MEC foi digerida in vitro com uma combinação de enzimas, e os folículos começaram então a entrar na fase de maturação. Pesquisadores também aplicaram uma pressão externa aos folículos in vitro, e observaram que a compressão inicial foi restaurada, assim como a dormência dos folículos. Esses experimentos demonstraram que o estresse mecânico/compressão causada pelas fibras da MEC tem um papel chave na manutenção do estado dormente dos folículos primordiais.

 Por último, os pesquisadores conseguiram observar um fenômeno curioso, os núcleos nos ovócitos nos folículos primordiais estavam girando (você pode checar o vídeo nesse link)! Apesar do fenômeno de movimentação de núcleos ser descrito desde 1953, não é claro porque esse processo ocorre, porém durante esse estudo foi sugerido que a rotação os núcleos está ligada a manutenção do estado de dormência dos folículos primordiais. Experimentos utilizando compressão mecânica induziram a rotação, e a manutenção dos folículos no estado de dormência, enquanto o tratamento das células com moléculas para inibir as rotações estimularam a maturação, mesmo com a manutenção da compressão mecânica.

Em resumo, fatores diversos como: baixos níveis de oxigênio, o fator de transcrição Foxo3, a compressão mecânica causada pela MEC, e a rotação dos núcleos dos ovócitos foram descritos como importantes para a manutenção dos folículos primordiais em seu estado de dormência. Essas descobertas, mesmo sendo realizadas em modelos in vitro ou modelos animais aumentam nosso entendimento sobre um processo crítico da reprodução e devem contribuir para a evolução da medicina reprodutiva no futuro. O processo de regulação da maturação dos folículos é bastante complexo, mas apenas dando pequenos passos para seu entendimento poderemos ser capazes de responder perguntas como: Como os óvulos humanos sobrevivem e se mantêm viáveis por mais de 40 anos? Podemos controlar a maturação dos óvulos aumentando a idade reprodutiva da espécie humana? Como podemos tratar disfunções durante a ovulação? Etc. 

 

* No conhecimento popular o gameta feminino é muitas vezes referido como óvulo, porém o termo mais correto cientificamente seria ovócito II. Todo mês, durante o ciclo menstrual, um ovócito II é liberado nas tubas uterinas, quando este ovócito sai do ovário ele ainda precisa passar por um processo de divisão celular para se tornar um óvulo. Essa divisão só ocorre se o ovócito II for fecundado por um espermatozoide.

** Apesar de esse conhecimento representar um dogma desde 1951, ele vem sendo questionado por pesquisas que mostram que algumas células têm a capacidade de se dividir no ovário.  (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1413208713000745)

Referências

 “Mechanical stress accompanied with nuclear rotation is involved in the dormant state of mouse oocytes” Science Advances(2019).  DOI: 10.1126/sciadv.aav9960 , https://advances.sciencemag.org/content/5/6/eaav9960

So Shimamoto et al. Hypoxia induces the dormant state in oocytes through expression of Foxo3, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1817223116

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Dieta low-carb: heroína ou vilã?

A dieta conhecida como “low-carb”, ou pobre em carboidratos, se tornou muito popular nos últimos anos entre aqueles indivíduos que procuram perder peso. Essa dieta é definida pelo consumo reduzido de carboidratos (presente em pães, massas, cereais e frutas), em detrimento do aumento da ingestão de proteínas (presente em carnes, ovos, leite e feijões) e gorduras (óleos, manteiga, queijos e castanhas). A conduta divide opiniões entre profissionais e cientistas.  

A primeira controvérsia reside no fato da dieta variar bastante na quantidade de carboidratos, bem como no restante dos alimentos que a compõe, tornando difícil a padronização e agrupamento nos estudos científicos. Segundo uma revisão publicada em 2019, nossa alimentação pode ser definida como (1):

1. Muito baixa em carboidratos: < 10% do valor calórico ingerido no dia ou 20-50 mg/dia

2. Baixa em carboidratos: <26% do valor calórico ingerido ou < 130 mg/dia

3. Moderada em carboidratos: 26-44% do valor calórico ingerido

4. Alta em carboidratos: a partir de 45% do valor calórico ingerido ou mais

A circunferência abdominal aumentada é um dos principais riscos para doenças do coração. Fonte: blogs.jornaldaparaiba.com.br

Em relação aos efeitos no organismo, alguns estudos avaliaram o efeito a curto prazo sobre a perda de peso e relataram que a redução do carboidrato foi eficiente em promover a perda de peso e reduzir o risco metabólico (menor pressão arterial, menor circunferência abdominal, colesterol e inflamação) enquanto que outros, que avaliaram o efeito a longo prazo, encontraram maior mortalidade e resultados controversos, dependendo da população estudada – benefício não encontrado em populações orientais e mulherem americanas, por exemplo.(1,2). A maior limitação desses estudos reside no fato de eles serem de observação, usarem dados heterogêneos (misturarem vários tipos de dietas) e usarem metodologias falhas com falta de poder estatístico pra encontrar a associação entre os alimentação e mortalidade.

Pensando em preencher algumas dessas lacunas, Mohsen Mazidi e um grupo de pesquisadores da Academia de Ciências, Hospital das Forças Armadas Chinesas, Hospital Hippocration na Grécia, Universidade College London na Inglaterra, Universidade Place no Reino Unido, Universidade Médica de Lodz na Polônia e o Centro de Pesquisa Cardiovascular da Universidade de Zielona Gora publicaram em abril deste ano um estudo na revista European Heart Journal avaliando dados de um grande estudo de coorte (saiba mais aqui), conhecido como NHANES – um dos mais importantes para a pesquisa em saúde. Neste trabalho os autores focaram na saúde e mortalidade geral e por causas específicas, uma vez que a dieta “low-carb” pode levar ao aumento da ingestão de gordura, fator conhecidamente associado a risco cardiovascular(2). Também foi realizada uma revisão sistemática e metanálise com 9 estudos prospectivos e 462 mil participantes.

Para o estudo de coorte, os autores avaliaram os dados de 24825 participantes adultos acima de 20 anos, usando 2 anos de ciclo da pesquisa entre 1999 e 2010. Os dados dietéticos dos participantes foram avaliados por meio de questionários contendo todos os alimentos e bebidas consumidos dois dias antes de cada entrevista. O consumo de carboidratos foi categorizado em quartis desde 0 (considerado alta ingestão, representando 66% do valor calórico consumido) até 10 (considerado baixa ingestão, representando 39% do valor calórico consumido) e calculado em relação ao total de energia consumido. 

Os resultados do estudo do NHANES mostraram que o consumo dos 3 quartis mais altos de carboidratos foi maior nas mulheres, e que a maioria dos participantes com menor escolaridade apresentavam o quartil mais baixo de ingestão de carboidratos. Em relação aos desfechos de saúde, a mortalidade total foi positivamente associada nos com a menor quantidade de carboidratos consumidos, mesmo após ajustes para outros fatores, mantendo-se para causas específicas como morte por doenças cerebrovasculares, cardiovasculares e câncer. Ao separar pelo estado nutricional, a associação se manteve em obesos e não obesos, sendo mais forte nos participantes não obesos. Os resultados na metanálise corroboraram com esses achados, indicando associação positiva entre a dieta low-carb e a mortalidade total, morte por doença cardiovascular e câncer, com ótima sensibilidade. Ao se avaliar a ingestão de proteína, o padrão baixo carboidrato/alta proteína foi associado significativamente com maior mortalidade.

Assim, os autores concluem que existe efeito adverso potencial ao se adotar a alimentação “low-carb” a longo prazo, associado a maior mortalidade e mortalidade cerebro-cardiovascular e por câncer, considerando 39% de carboidratos na dieta. Uma das possíveis explicações para esse resultado é que a redução dos carboidratos acompanham menor ingestão de fibras, presente nas frutas e nos cereais integrais – fator reconhecidamente protetor para a saúde, e aumento do consumo de proteína animal (rica em colesterol e gordura saturada). Entretanto, apesar de resultados expressivos, o artigo não põe fim à discussão, uma vez que dietas com menos de 39% de carboidratos, ou seja, aquelas com baixo e muito baixo teor de carboidratos não foram avaliadas no estudo – mas acende um alerta importante sobre as mudanças alimentares sem orientação adequada. 

A metanálise mostrou que a dieta low carb se associou a maior mortalidade (Favours B), indicado no lado direito do gráfico. Fonte: European Heart Journal, ehz174, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz174

Enquanto aguardamos novos resultados, a mensagem principal é que nossa alimentação deve ser equilibrada, orientada por profissional habilitado e de acordo com sua necessidade e individualidade, priorizando alimentos naturais e ricos em vitaminas, minerais e fibras. É importante lembrar que dietas restritivas podem ser muito atraentes e com resultados rápidos, mas podem ser difíceis de serem mantidas e trazer efeitos indesejados, exatamente como levantado pelo estudo com dados americanos. 

Mas calma! Não podemos concluir que agora carboidratos estão liberados à vontade: nesta história, a moderação e o bom-senso ainda são os principais heróis!

1) Oh R, Uppaluri KR.Low Carbohydrate Diet. SourceStatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 May 13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537084/

2) Mazidi MKatsiki NMikhailidis DPSattar NBanach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohortstudy and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019 Apr 19. pii: ehz174. doi: 10.1093/eurheartj /ehz174 https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehz174

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Uma nova esperança no combate à malária

A malária é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero Plasmodium, parasita que é transmitido para os seres humanos através da picada de mosquitos do gênero Anopheles. A malária é a doença transmitida por vetores que mais recebe investimentos para sua eliminação, US$ 3.1 bilhões de dólares foram investidos para a eliminação da doença no ano de 2017. Estima-se que 219 milhões de casos de malária ocorreram nesse mesmo ano , totalizando 435 mil mortes. Cerca de 90% das mortes por malária ocorreram nos países da África Sub-Saariana, acometendo principalmente crianças menores que 5 anos.

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Países com casos de malária em 2000 e seu status em 2017 – em vermelho as regiões mais afetada pela doença. Fonte: Organização Mundial da Saúde (OMS)

Devido à implementação de diversas técnicas para o controle da malária, as mortes pela doença caíram 60% desde os anos 2000. As estratégias de controle são baseadas no uso de mosquiteiros tratados com inseticidas e pulverização de inseticidas dentro dos domicílios. Além do uso de testes rápidos para o diagnóstico da doença e tratamento derivados da artemisinina (artesunato + mefloquina). Apesar dos avanços no controle da doença, muitas comunidades ainda não conseguem ter acesso à essas intervenções, e é por isso que cientistas estão desenvolvendo uma vacina que seja efetiva contra a doença. Cabe ressaltar que a malária causa um importante impacto negativo na economia de países africanos.

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Plasmodium vivax se multiplicando nos glóbulos vermelhos do sangue. Fonte: Public Health Image Library (PHIL).

A vacina, que recebe o nome científico RTS,S representando sua composição ou MosquirixTM, foi desenvolvida em 1987 e de lá pra cá passou por diversos testes para testar sua eficácia. Essa vacina espera ativar o sistema imune quando o Plasmodium falciparum infecta a corrente sanguínea por meio da picada do mosquito Anopheles. A vacina foi desenvolvida para prevenir o parasita de infectar as células do fígado do paciente (período de incubação da doença). 

A vacina tem sido rigorosamente testada por uma série de testes clínicos. Na fase 3, a vacina foi testada quanto a sua segurança e efetividade, em um teste clínico envolvendo 15.459 crianças africanas. Os testes mostraram que a vacina preveniu aproximadamente 4 em 10 (39%) casos de malária e 3 em 10 (29%) casos de malária severa em um período de 4 anos.

 

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Fonte: Pixabay

Essa é a primeira vacina que proveu proteção parcial contra a malária em crianças menores de 5 anos. Após anos de testes, a vacina está pronta para ser implementada em um programa de imunização piloto que ocorrerá em três países africanos, Gana, Quênia e Malawi. Estima-se que aproximadamente 360 mil crianças receberão a vacinação junto com suas vacinas da infância. A vacina será implementada em quatro doses, uma vez por mês durante três meses e a quarta dose após 18 meses.

O programa de imunização durará seis anos. O objetivo do programa de imunização é colher o máximo de informação na efetividade e quaisquer efeitos colaterais associados ao uso da vacina, para assim poder ser implementada em um contexto mais amplo.

Apesar da eficácia da vacina ser de apenas 40%, o que não é alto em comparação a outras vacinas, ainda assim é um grande avanço rumo ao controle da malária e sua subsequente eliminação. Com menos pessoas doentes, os mosquitos terão menos oportunidades de serem infectados e carregar os parasitos e com isso infectarão menos pessoas.

Referências

Organização Mundial da Saúde – Perguntas e Respostas sobre a implementação da vacina.

Organização Mundial da Saúde – Relatório sobre a vacina contra a malária.

PATH – Explicação sobre a implementação da vacina.

 

Notícia em português

https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2019/04/23/oms-anuncia-primeiro-teste-em-grande-escala-de-vacina-contra-malaria.ghtml

Mais sobre a malária no blog

https://cientistasfeministas.wordpress.com/2017/10/18/malaria-novas-complicacoes-para-velhos-problemas/

https://cientistasfeministas.wordpress.com/2017/10/25/malaria-de-macacos-infectando-humanos-na-mata-atlantica/

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Nova estratégia para tratar hipertensão portal a caminho?

Já foi abordado neste blog a utilização de antigos fármacos para tratar novas doenças (https://cientistasfeministas.wordpress.com/2019/04/03/eu-estava-aqui-o-tempo-todo-e-so-voce-nao-viu-quando-velhos-remedios-tratam-novas-doencas/) ou para tratar doenças que já existem há algum tempo mas são diferentes daquelas para qual o medicamento foi originalmente desenvolvido (https://cientistasfeministas.wordpress.com/2019/ 05/01/batalha-contra-a-doenca-de-alzheimer-uma-nova-esperanca-na-forma-de-coquetel-de-moleculas-terapeuticas/). Este texto tem o objetivo de destacar a possibilidade de utilização do fármaco Sivelestat, um inibidor da enzima elastase de neutrófilos e mais comumente usado para tratar insuficiência respiratória aguda, para tratamento de hipertensão portal.

 

A hipertensão portal consiste na elevação de pressão na veia porta hepática (ou mais comumente chamada veia porta – Figura 1), responsável por drenar o sangue das glândulas associadas ao sistema digestivo e do sistema digestivo para o fígado (http://www.sobrice.org.br/paciente/condicoes-clinicas/hipertensao-porta).

 

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Figura 1: Fígado e vasos importantes envolvidos em sua circulação. A veia porta pode ser visualizada na imagem.

As causas mais comuns de hipertensão portal são doenças crônicas do fígado, formação de coágulos ou outras alterações vasculares em veias circundantes, ou ainda em regiões endêmicas de esquistossomíases ou esquistossomoses. Para os pacientes, as consequências são severas e há grande ameaça à vida destes com possibilidade de evolução para hemorragia, inchaço da cavidade abdominal por acumulação de fluidos, comprometimento de função cerebral, etc (https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-hep%C3%A1ticos-e-biliares/abordagem-ao-paciente-com-doen%C3%A7a-hep%C3%A1tica/hipertens%C3%A3o-portal). Apenas em 2015 ocorreram no Brasil 28337 mortes devido a cirrose, câncer hepático e transtornos por uso de álcool (http://www.scielo.br/pdf/rbepid/v20s1/1980-5497-rbepid-20-s1-00061.pdf).

Os tratamentos para o problema envolvem opções limitadas que contemplam técnicas invasivas como endoscopias seriadas, associadas ou não, ao uso de medicamentos que ajudem no controle de pressão.

Uma pesquisa desenvolvida recentemente nos EUA por pesquisadores da Mayo Clinic liderados por Vijay Shah, no entanto, tem o potencial de mudar esta situação no futuro. O medicamento Sivelestat foi capaz de diminuir a hipertensão portal em modelos de camundongos usados no estudo, e os resultados obtidos pelos pesquisadores também se mostraram promissores em amostras de fígados humanos.

Os pesquisadores perceberam que um importante fator para a hipertensão portal ocorrer é a formação de coágulos e que as células do sangue conhecidas como neutrófilos têm importante papel no desenvolver do quadro.

O fármaco, ao inibir a função de uma enzima do neutrófilo (elastase) relacionada à formação dos coágulos, contribuiu para que a hipertensão portal fosse diminuída nos animais.

Camundongos nos quais foi induzida a hipertensão portal congestiva foram tratados com injeções de Sivelestat três vezes na semana durante seis semanas, e ao final do tratamento apresentaram não só menos formação de fibrina e outros componentes associados a coágulos, mas também redução de pressão portal (Figura 2).

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Figura 2: O tratamento de animais de experimentação com Sivelestat reduziu não apenas a produção de fibrina (a e b), mas também como consequência a pressão portal. Adaptada de (https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.03.013).

A partir dos resultados encontrados no trabalho, incluindo a compreensão do envolvimento de trombos no quadro de hipertensão portal e a possibilidade de se atenuar os sintomas com Sinvelestat, abrem-se novas possibilidades para o desenvolvimento de novos medicamentos para tratar esta enfermidade que pode levar a óbito.

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Você considera sua microbiota parte de você?

“Você é o que você come” é uma frase normalmente utilizada quando nos referimos aos tipos de alimentos que ingerimos e que vão fazer parte do nosso corpo. Seja na forma de energia, a partir de carboidratos, ou para formação das proteínas, extremamente importantes para nosso corpo. Microrganismos também podem fazer parte da nossa dieta e são muito recomendados em uma dieta saudável! Estes microrganismos frequentemente já fazem parte do nosso corpo. Eles compõem a microbiota gastrointestinal e são responsáveis pelo processamento de muitos alimentos que consumimos e, assim, contribuem para absorção dos nutrientes que precisamos. Um exemplo clássico são os lactobacilos (vivos!) presentes nos leites fermentados e iogurtes.

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Lactobacilos. Wikimedia Commons, Creative Commons, 2018.

Lactobacilos são bactérias do gênero Lactobacillus, que fazem parte da nossa microbiota intestinal e nos protegem contra a ação de patógenos, além de criar um ambiente propício para que outros microrganismos benéficos se estabeleçam no nosso organismo.

Sem estes microrganismos, nosso corpo não consegue absorver a energia necessária para seu funcionamento e desenvolve doenças metabólicas como obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares (mais sobre a importância da microbiota e sua relação com o corpo aqui e aqui). Da mesma forma, se nosso fígado está desregulado, nós não conseguimos metabolizar e armazenar nutrientes que foram processados e absorvidos no estômago e no intestino, além de prejudicar outras diversas funções que esse órgão executa. Dessa forma, os microrganismos que formam nossa microbiota podem ser comparados aos vários órgãos que formam o nosso corpo, pois estes são essenciais para o seu funcionamento. Assim, será que podemos dizer que eles fazem parte de nós?

Uma das discussões quentes na filosofia da biologia hoje é o problema da delimitação do indivíduo biológico. De maneira geral, essa discussão tenta determinar o que pode ser considerado uma unidade coesa, funcional e bem delimitada no mundo biológico, como um organismo. O problema parece trivial, porque convivemos com vários indivíduos fáceis de identificar, como um cachorro, um pássaro ou um cacto. Você reconhece com facilidade os limites destes organismos. No entanto, alguns indivíduos podem ser menos simples de determinar. Um exemplo são os corais. Corais são formados por animais chamados cnidários, o mesmo filo das águas vivas e anêmonas do mar. Estes animais vivem em colônias e secretam um exoesqueleto de calcário que forma os lindos recifes de corais que conhecemos, um dos ecossistemas mais ricos do planeta.

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Recifes de corais. Fonte: Jan-Mallander/Pixabay, Domínio Público, 2014.

Os corais frequentemente se associam com outros animais, as chamadas zooxantelas, que são dinoflagelados endossimbiontes do gênero Symbiodinium, um grupo diverso de microalgas. Bem resumidamente, os corais se beneficiam dos produtos da fotossíntese fornecidos pelas zooxantelas além da conservação e reciclagem de nutrientes que contribuem para o aumento das taxas de calcificação do coral. As zooxantelas, por sua vez, ficam protegidas de predadores, tem fácil acesso a luz e ainda adquirem compostos essenciais para seu metabolismo fotossintético. Sem as zooxantelas, os corais enfraquecem e morrem, um fenômeno descrito como branqueamento de corais, um dos grandes problemas para a vida marinha hoje (leia sobre outros aqui).

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Zooxantelas do gênero Symbiodinium. Fonte: Wikimedia Commons, Creative Commons, 2015.

A partir dessa relação de dependência, alguns autores têm usado esse exemplo como chave para explicitar o problema da determinação do indivíduo na biologia. Mas beleza, como isso se aplica aos nossos microrganismos? Vocês lembram que falei que eles são essenciais para o nosso corpo assim como nós somos importantíssimos para eles? Então! O problema parece se aplicar a gente também!

Como resolução desse problema, alguns pesquisadores têm proposto que o sistema imune deve ser considerado juiz no que concerne às barreiras dos indivíduos (ex: Pradeu, 2010; 2016). Este sistema trabalha para defender o corpo contra organismos indesejados como patógenos, mas também incorpora organismos que são essenciais para nossa sobrevivência. Dessa forma, é aquele que julga quem é rejeitado e quem é incorporado. Além disso, o sistema imune é o único no nosso corpo realmente sistêmico, ou seja, aquele que pode influenciar todo o organismo. Assim, ele teria o poder de determinar os limites do indivíduo como uma unidade funcional que se mantém no tempo apesar de mudanças no ambiente.

De acordo com esta proposta, nós fazemos parte de um indivíduo que não inclui apenas nosso corpo, mas toda a microbiota essencial para a nossa sobrevivência (!!!). Somos então um mega ecossistema complexo que trabalha de maneira funcional e coesa com limites bem estabelecidos pelo nosso sistema imune. Uma vantagem dessa proposta é que ela não se aplica apenas a gente, todos os seres vivos possuem um sistema imune, cada um de forma diferente, mas que têm esta mesma função.

E apesar de parecer trivial a discussão sobre quem seria o indivíduo como unidade funcional, ela foi impulsionada principalmente pela pesquisa de transplantes de tecidos e órgãos. Acontece que, para comparar a compatibilidade e entender o sucesso ou falha de um transplante entre duas pessoas, não deveríamos apenas investigar o seu corpo ou seu material genético, mas entendê-lo como um indivíduo composto por vários organismos.

É isso, cuidem bem de vocês, cuidem bem do seu ecossistema

 

Referências:

Kikuchi, R. K. P., Leão, Z. M. A. N., Oliveira, M. D., Dutra, L. X., & Cruz, I. C. (2004). Branqueamento de corais nos recifes da Bahia associado aos efeitos do El Niño 2003. Cong. Planejamento e Gestão das Zonas Costeiras dos Países de Expressão Portuguesa, 2, 213.

Pradeu, T. (2010). What is An Organism? An Immunological Answer. History and Philosophy of the Life Sciences, 32(2/3), 247-267. http://www.jstor.org/stable/23335074

Pradeu, T. (2016). Organisms or biological individuals? Combining physiological and evolutionary individuality. Biology & Philosophy, 31(6), 797-817. https://doi.org/10.1007/s10539-016-9551-1

NIH Human Microbiome Project (Projeto Microbioma Humano): https://hmpdacc.org/

 

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Meninas não são mães: Gravidez na adolescência e os entrelaçamentos de raça, gênero e classe

Na América Latina e no Caribe ainda apresentam taxas elevadas de fecundidade adolescente (68 a cada mil meninas) em comparação com a média mundial (46 a cada mil meninas) e outras regiões do mundo, superados somente pela África. A gravidez na adolescência é o resultado da violência sexual, falta de acesso a serviços de saúde sexual e reprodutiva e da violação de múltiplos direitos das meninas.

Os dados sobre gravidez na adolescência no Brasil, revelam que esse fenômeno tem relação com as situações de vulnerabilidade presentes na vida de parte das meninas que vivenciam a maternidade muito cedo. São os múltiplos contextos que determinam essa situação como: o início cada vez mais precoce de relações sexuais e da menarca, a falta de acesso aos serviços de saúde sexual e reprodutiva e o baixo uso de contraceptivos modernos, violência sexual e uniões precoces, o baixo acesso à educação de qualidade, atraso e deserção escolares, relações assimétricas de gênero, raça, classe, geração e outras opressões correlatas. São as adolescentes em situação de pobreza, com baixa escolaridade, indígenas, negras ou de áreas rurais têm três vezes mais chances de riscos de engravidar que meninas com educação escolar e de zonas urbanas (UNFPA: Gravidez na adolescência).

Segundo os dados do Sistema de Informação de Nascidos Vivos (SINASC/DATASUS/MS) nos últimos 10 anos tem-se observado que a participação das adolescentes entre as mulheres que tiveram filhos têm apresentado diminuição ao longo do tempo, entretanto são as adolescentes brancas (12,3%) que tem apresentado um maior declínio quando comparadas ao Brasil (17,5%) e as adolescentes negras (20,6%), que inclusive, esta última, apresenta uma queda lenta com uma diferença de mais ou menos 8% em relação ao outro grupo (gráfico 1).Imagem 1 Meninas não são mães

O gráfico 1 também apresenta uma informação importante sobre as desigualdades raciais, que as disparidades entre negras e brancas permanecem durante toda série histórica e as adolescentes negras apresentam um atraso de 10 anos, na redução da maternidade precoce, pois as brancas em 2002 apresentaram um percentual de 20,8%, enquanto as negras em 2016 apresentam 20,6%, ou seja, os valores demonstram que as negras ainda estão se equiparando às brancas de 10 anos atrás e estão muito longe de alcançar as brancas do mesmo ano.

A maior ocorrência de gravidez na adolescência é em negras, de menor renda e escolaridade e de periferia, e podendo desta forma ser observado que as questões de ordem social interferem na saúde reprodutiva e no exercício do seu direito. Notícia recente, revela que houve um aumento de grávidas adolescentes (15 a 19 anos) nas periferias de São Paulo, enquanto há uma queda na capital e são as meninas negras que adensam esse percentual de mães adolescentes (Leia: Cresce proporção de bebês de adolescentes na periferia de São Paulo).

No ano de 2016 tivemos no país 501.385 adolescentes mães (10 a 19 anos) e 69,7% eram negras e 24,7% eram brancas (SINASC/DATASUS/MS) (Figura 2). Tanto as evidências científicas quanto às denúncias de ativistas relatam que as adolescentes negras são as mais expostas a uma gravidez não prevista ou não planejada e também são elas as mais vulneráveis à opressão interseccional de gênero, raça, geração e classe, marcadores sociais, que, geralmente, envolvem o fenômeno da gravidez na adolescência.Imagem 2 Meninas não são mães

As relações assimétricas de gênero, raça e geração, pautadas no sistema patriarcal racista, vão contribuir para o não exercício da autonomia das adolescentes e dificultar a negociação do uso de camisinha, por exemplo. Com isso, observa-se uma maior ocorrência de gravidez, próxima a iniciação sexual, sobretudo para adolescentes negras, de periferia ou interior.

Fatores associados à falta de acesso aos serviços de saúde sexual e reprodutiva contribuem para o aumento de mães adolescentes, o serviço de saúde ainda é um lugar de discriminação e estigma para as meninas, se tornando uma barreira na procura pelo serviço. Ainda sim, a diferença no acesso entre os grupos raciais, segundo o artigo citado são as brancas têm mais acesso a informação, a métodos contraceptivos e realizam o aborto de forma mais segura.

Em que pese os contextos acima citados serem determinantes para que mulheres ainda adolescentes engravidem e sejam mães precocemente, a violência sexual tem sido um determinante que requer atenção e cuidado, pois muitos casos não são denunciados e nem são vistos como violência, além da culpabilização das vítimas do ocorrido que de alguma forma, as meninas e adolescentes, poderiam ter evitado a violência sexual/estupro. A opressão e a culpa fazem com que as meninas e adolescentes, mesmo identificando a violência se recusem a denunciar, com isso temos uma subnotificação em todos os casos de violência. Ao observar os dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN/DATASUS/MS) do ano de 2016 entre as adolescentes (10 a 19 anos) houve 12.447 casos de estupros notificados no sistema, estão entre as negras a maior concentração quando comparada aos outros grupos raciais, figura 3.

Imagem 3 Meninas não são mães

O Relatório Saúde Brasil 2017 com a finalidade de identificar os casos de adolescentes que tiveram filhos e foram notificadas por estupro, realizou a linkage entre os dados de nascidos vivos de mães adolescentes registrados no Sinasc e as notificações de violência sexual por estupro inseridas no Sinan. O estudo demonstrou que 49.489 adolescentes (10 a 19 anos) notificaram estupros entre 2011 e 2016, 19,5% dessas tiveram filhos nesse mesmo período, ou seja, possivelmente muitas dessas gravidezes foram originárias da violência sexual. Para o estudo o estupro parece ser um fator de risco importante, que repercute de forma negativa na gestação, no parto e no nascimento, e sua ocorrência aprofunda os riscos inerentes à gravidez na adolescência.

A campanha #NiñasNoMadres, que inclusive inspirou o título deste texto, é uma campanha regional para informar sobre as graves consequências da violência sexual e maternidade forçada na vida de meninas latino-americanas, atuando por meio de mobilização da sociedade para a proteção das meninas e de seus direitos, como o acesso aos serviços de aborto legal, a educação de qualidade e ao livre exercício da sua saúde sexual e reprodutiva.

No Brasil no ano de 2016 tivemos apenas 322 internações de adolescentes (10 a 19 anos) para a realização de aborto por intervenções médicas, entre elas o aborto legal, um número de internações muito pequeno quando comparado ao número de adolescentes mães e de estupros notificados no mesmo ano para este grupo etário. Um outro fato alarmante é o número de adolescentes de 10 a 14 anos que tiveram filhos em 2016 (SINASC), cerca de 24.135 e com menos de 10 anos, houveram quatro meninas, números esses que nem deveriam existir, porque meninas não são mães, a maternidade compulsória é uma violência contras as meninas, uma violação da vida, uma tortura.

A falta de oportunidades para as comunidades nas diversas agendas sociais e políticas, assim como a necessidade de um ambiente saudável para que possibilidades sejam lançadas, as meninas e adolescentes não poderão tomar decisões, planejar a sua reprodução e exercitar a sua sexualidade com liberdade e autonomia (Leia: Justiça Reprodutiva ou Direitos Reprodutivos, o que as mulheres negras querem?)

A gravidez na adolescência deve ser compreendida a partir de suas dinâmicas que estão no âmbito pessoal e nas condições sociais em que as adolescentes estão inseridas. Pois, este fenômeno reprodutivo determina diversos desfechos nas trajetórias de vida das adolescentes, podendo resultar em abandono escolar, dificuldade de inserção no mercado de trabalho e conflitos familiares, além dos fatores relacionados à gravidez que podem ocasionar complicações maternas e fetais, seja por fatores biológicos, psicológicos ou socioeconômicos, além e o mais importante, a interrupção do direito de viver plenamente a infância e adolescência.

O Sistema Patriarcalista/Racista/Sexista incide sobre a vida sexual e reprodutiva de meninas e adolescentes, que não tem o direito de exercer a sua cidadania com justiça social, estão cercadas numa ilha de negação de serviços de saúde, de relações afetivas, de acesso à educação de qualidade e de um ambiente livre de opressões. Essas ausências irão marcar as suas trajetórias e as maternidades. E continuamos dizendo e reivindicando que meninas não são mães.

Referências

Brasil. Ministério da Saúde. Saúde Brasil 2017 : uma análise da situação de saúde e os desafios para o alcance dos objetivos de desenvolvimento sustentável. Brasília : Ministério da Saúde, 2018

UNFPA. Gravidez na adolescência. Disponivel em: https://brazil.unfpa.org/pt-br/gravidez-na-adolesc%C3%AAncia 

Marina Estarque. Cresce proporção de bebês nascidos de adolescentes na periferia de SP: Em queda na capital, gravidez precoce passa a se concentrar entre meninas negras e pobres. Disponivel em https://folha.com/bm10du2l

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Traídas pela genética: contraceptivos hormonais não funcionam em todas as mulheres

Mulher na gente do espelho (Girl before Mirror) de Pablo Picasso (1932). Retirado de http://www.moma.org. © 2019 Estate of Pablo Picasso / Artists Rights Society (ARS), New York

Quando as pílulas contraceptivas femininas foram lançadas nos anos 60, uma onda de alívio e liberdade se espalhou. Finalmente as mulheres teriam autonomia em decidir se e quando engravidar.  Essa lua de mel não durou muito já que rapidamente as mulheres começaram a sentir os efeitos colaterais dessa revolução. Aqui mesmo nós já falamos dos problemas de saúde que podem ser causados pelos métodos hormonais contraceptivos. Não demorou para levantarem a questão sobre o porquê de só as mulheres terem que ser responsáveis por evitar a gravidez. Vários trabalhos foram feitos para criar métodos hormonais contraceptivos masculinos, mas os efeitos colaterais observados, que não eram diferentes dos observados em mulheres, fez com que o lançamento deste método fosse adiado (leia mais sobre esse assunto aqui no blog). Volta a batata quente para as mulheres, que com a ajuda da ciência grita um sonoro: Contraceptivo hormonal não funciona em todas as mulheres!!! Essa foi a conclusão de um estudo realizado numa parceria do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia com o Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade do Colorado, nos Estados Unidos. Para ficar mais fácil entender a conclusão do estudo, vamos relembrar como funcionam os anticoncepcionais hormonais, especificamente os de baixa dosagem como as pílulas e os implantes. Esse método de contracepção se baseia em manter altos os níveis de progesterona e, com isso, impedir a ovulação.

O grupo liderado pela Dra Stephanie Teal analisou 350 mulheres de várias etnias e identificou alterações genéticas nas enzimas CYP3A7 responsáveis pelo metabolismo de medicamentos e hormônios. Essas modificações não causam nenhum problema de saúde, mas elas podem ser responsáveis por metabolizar um medicamento mais rápido do que as pessoas sem essas alterações e isso sim pode ser um problema. Já foi mostrado que indivíduos com essa alteração respondem pior à quimioterapia pois o medicamento é metabolizado antes de poder fazer efeito nas células cancerígenas. Baseados nesses fatos, a equipe da Dra Stephanie se perguntou se, além da quimioterapia, essa alteração genética poderia alterar o efeito anticoncepcional de implantes de baixa dosagem de progesterona, hipótese que acabou sendo comprovada pelo grupo. Eles mostraram que as alterações genéticas levam algumas mulheres a metabolizar os hormônios de forma mais rápida a ponto de eles não estarem mais disponíveis para controlar o ciclo menstrual e, assim, não conseguirem suprimir a ovulação. É importante mencionar que também foram avaliadas questões como índice de massa corporal e tempo do implante, mas que nenhuma destas duas variáveis reduziu tanto a disponibilidade de progesterona quanto a variação genética. Além disso, esse estudo foi todo feito com implantes, mas resta a dúvida: podemos extrapolar os resultados para as pílulas e dispositivos intrauterinos? A resposta é não. Não porque não aconteça, mas simplesmente porque não foi estudando (ainda!!) pela ciência. Mas considerando a forma como esses métodos contraceptivos funcionam, provavelmente as alterações genéticas em CYP3A7 reduzem os níveis de progesterona abaixo do recomendado para evitar a ovulação.

Esse tipo de dado não deve ser visto como um tipo de derrota, mas sim com esperança. Se antes desconfiava-se sobre “se” e “como” a mulher realmente tinha tentado evitar a gravidez, com esse estudo fica claro que essa não é uma área de sim-ou-não, mas de muitos ”talvezes” no meio. Esse estudo deixa mais claro como alterações genéticas silenciosas, como a estudada aqui, devem ser levadas em consideração para cuidar da saúde da mulher e do planejamento familiar.

Referências

https://journals.lww.com/greenjournal/Abstract/2019/04000/Influence_of_Genetic_Variants_on_Steady_State.27.aspx

https://brasilescola.uol.com.br/biologia/anticoncepcionais.htm

https://www.nexojornal.com.br/explicado/2017/09/15/P%C3%ADlula-anticoncepcional-da-revolu%C3%A7%C3%A3o-sexual-%C3%A0-revis%C3%A3o-de-seu-uso