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TasP, PEP e PrEP: novas formas de prevenção do HIV

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É provável que você já tenha se deparado com campanhas de prevenção do HIV e, sendo assim, já conheça a recomendação de sempre usar camisinha para evitar a transmissão dessa e de outras infecções sexualmente transmissíveis. Entretanto, nos últimos anos, novas formas de prevenção do HIV têm sido propostas, testadas e incorporadas às políticas públicas de diferentes países. No “Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos”, do Ministério da Saúde, a prevenção do HIV inclui o uso de preservativo masculino e feminino e gel lubrificante, mas também a Profilaxia Pós-Exposição (PEP), a Profilaxia Pré-Exposição (PrEP) e o Tratamento como Prevenção (TasP). Hoje, vamos discutir o que são essas formas de prevenção, quais são as evidências de sua eficácia e algumas questões éticas envolvidas no seu uso.

Antes de entrar nos detalhes, vamos lembrar algumas informações básicas sobre HIV e aids. O HIV é um vírus que ataca o sistema imune, especificamente as células CD4. Na ausência de tratamento, o HIV se multiplica e reduz de tal forma a quantidade de CD4 que as pessoas ficam vulneráveis a infecções oportunistas. A aids é a consequência da infecção pelo HIV não tratada e é diagnosticada quando o nível de células CD4 cai muito e/ou a pessoa tem uma infecção oportunista. Não existe cura para o HIV, mas, desde o fim dos anos 1980, existe um tratamento: os medicamentos antirretrovirais (ARV), que interferem na capacidade do vírus de se reproduzir. Como os ARV não são uma cura, a pessoa continua a ter HIV. Contudo, a quantidade de vírus no corpo (também chamada de “carga viral”) é suficientemente reduzida para que o sistema imune possa funcionar.

A PEP, a PrEP e o Tratamento como Prevenção são todos baseados no uso dos ARV. Seguindo a ordem cronológica, a forma de prevenção mais antiga desse trio é a PEP. A PEP consiste em usar ARV após a exposição ao HIV, como forma de evitar a infecção. Inicialmente, ela foi disponibilizada apenas para profissionais de saúde expostos ao HIV devido a acidentes ocupacionais. No Brasil, a partir dos anos 2000, passou a ser disponibilizada para vítimas de violência sexual e, a partir de 2010, para os casos de falha ou não uso de preservativo em relações sexuais (Hallal et al, 2015). Devido a considerações éticas, não é possível fazer um ensaio clínico para estudar a PEP. Além disso, a revisão sistemática do grupo Cochrane encontrou apenas um estudo caso-controle que avaliou a PEP para acidentes ocupacionais. Por esse motivo, as evidências em favor da PEP são consideradas menos robustas. Contudo, a revisão Cochrane conclui que a PEP é recomendável com base no resultado desse único estudo caso-controle, que mostrou que os profissionais que contraíram HIV após um acidente ocupacional tinham uma probabilidade muito menor de ter recebido ARV do que os que não contraíram o vírus (Young et al, 2007). Por outro lado, um estudo observacional do uso da PEP para exposição sexual também concluiu que uma proporção menor de pessoas que usaram PEP contraíram HIV, quando comparadas a pessoas que não usaram (Schechter et al, 2004).

Já o Tratamento como Prevenção foi proposto inicialmente em 2008 por um conjunto de especialistas suíços com base na conclusão de que, se uma pessoa está em tratamento e sua carga viral está indetectável, a transmissão do HIV é impossível. Portanto, o tratamento de pessoas que já têm HIV também atua como prevenção para seus parceiros sexuais. O maior estudo a avaliar essa hipótese é o estudo PARTNER, que seguiu casais sorodiscordantes (ou seja, em que uma pessoa tem HIV e a outra, não) que relataram nem sempre usar camisinha em 14 países europeus. No total, o estudo seguiu 888 casais durante quatro anos, com 36.000 relações sexuais sem camisinha entre casais heterossexuais e 22.000 relações sem camisinha entre casais de homens que fazem sexo com homens (HSH). Nesse estudo, 11 das pessoas que não tinham HIV contraíram o vírus; contudo, análises genéticas demonstraram que nenhuma dessas pessoas contraiu o vírus do parceiro (Rodger et al, 2016). A segunda fase desse estudo, denominada PARTNER 2, incluiu apenas casais de homens. Após oito anos de seguimento e 77.000 relações sexuais sem camisinha, não houve nenhum caso de transmissão entre parceiros, reforçando mais ainda a conclusão de que uma carga viral indetectável significa que a transmissão é impossível*.

Por fim, a PrEP consiste em usar antirretrovirais continuamente, antes de uma eventual exposição ao HIV. A PrEP foi bastante estudada: a revisão Cochrane identificou 12 ensaios clínicos randomizados e concluiu que a PrEP reduz a probabilidade de contrair o HIV (Okwundu et al, 2012). Uma preocupação em relação à PrEP é que ela poderia encorajar as pessoas a adotarem comportamentos de risco, dado que elas teriam a sensação de estarem protegidas. Um ensaio clínico randomizado mais recente concluiu não só que a PrEP reduz a probabilidade de transmissão do HIV, mas também que as taxas das demais infecções sexualmente transmissíveis foram as mesmas entre os participantes que usaram PrEP e aqueles que não usaram (McCormack et al, 2016), sugerindo que essa preocupação não se sustenta.
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Agora que já vimos, em linhas gerais, o que são essas formas de prevenção, precisamos falar das questões práticas e éticas associadas à sua incorporação às políticas públicas. Em primeiro lugar, cabe enfatizar que nem a PEP nem a PrEP garantem que a transmissão do HIV não ocorra. Pessoas que usam essas formas de prevenção ainda assim podem contrair o vírus, especialmente se não seguirem as recomendações de uso. Isso é um desafio particularmente para a PrEP, dado que a pessoa teria que tomar a medicação por tempo indefinido. O estudo PrEP Brasil identificou uma alta adesão dos participantes nas primeiras 4 semanas de uso (Hoagland et al, 2017), mas ainda não sabemos qual será a eficácia dessa forma de prevenção no longo prazo. Há também a questão dos efeitos colaterais dos ARV, que precisam ser levados em conta. Por outro lado, há uma preocupação com o fato de que a PrEP geralmente é direcionada a certos grupos, como HSH e profissionais do sexo, o que pode reforçar o estigma contra essas populações.

Já o Tratamento como Prevenção enfrenta seus próprios desafios. Por um lado, o sucesso desse tipo de estratégia requer investimentos e infraestrutura consideráveis: a meta é que 90% das pessoas que têm HIV sejam diagnosticadas, 90% das pessoas diagnosticadas estejam em tratamento e 90% das pessoas em tratamento estejam com a carga viral indetectável. Os dados mais recentes do Ministério da Saúde indicam que cerca de 136 mil pessoas (16% de todas as pessoas com HIV no Brasil) não sabem que têm HIV e, entre as que sabem, 196 mil (cerca de 29%) não estão em tratamento (Brasil, 2017). Por outro lado, há preocupações éticas importantes quando se propõe uma intervenção em um grupo (no caso, as pessoas com HIV) para benefício de outro (no caso, seus parceiros). É claro que os ARV trazem benefícios para a pessoa com HIV e não são uma mera ferramenta para evitar a transmissão do vírus. Ainda assim, é importante estar ciente desses desafios e sempre respeitar a autonomia das pessoas. Como o Protocolo Clínico citado no início do texto enfatiza, “Em nenhuma
situação deverá haver qualquer tipo de coerção para início da TARV [terapia antirretroviral]” (p. 79).

Quase 40 anos após o primeiro caso de aids ser documentado nos Estados Unidos, o que parece cada vez mais claro é que não haverá uma única solução para a epidemia. No Brasil, como em vários outros países, a política de aids propõe uma prevenção combinada, que inclui as estratégias discutidas aqui e outras mais. O importante é que estejamos dispostos a incorporar novas propostas de prevenção, desde que apoiadas por evidências produzidas por estudos de qualidade, e sempre respeitando os direitos das pessoas a quem as intervenções são direcionadas.

* Os resultados do PARTNER 2 ainda não foram publicados. O resumo dos resultados, apresentados na na conferência AIDS 2018, em Amsterdã, podem ser lidos em: https://www.chip.dk/Studies/PARTNER/PARTNER-press-release-2018

Referências

Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente Transmissíveis, do HIV/aids e das Hepatites Virais. Relatório de Monitoramento Clínico do HIV. Brasília: Ministério da Saúde, 2017. Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/pub/2017/relatorio-de-monitoramento-clinico-do-hiv

Hallal, R.C.; Raxach, J.C.; Barcellos, N.T.; Maksud, I. Strategies to prevent HIV transmission to
serodiscordant couples. Rev. bras. epidemiol, 18(supl.1), 2015. doi: 10.1590/1809-4503201500050013. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1415-790X2015000500169&lng=en&tlng=en

Hoagland, B.; Moreira, R.I.; De Boni, R.; et al. High pre-exposure prophylaxis uptake and early adherence among men who have sex with men and transgender women at risk for HIV Infection: the PrEP Brasil demonstration project. J Int AIDS Soc, 20(1), 2017. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5515021/

McCormack, S.; Dunn, D.T.; Desai, M., et al. Pre-exposure prophylaxis to prevent the acquisition of HIV-1 infection (PROUD): effectiveness results from the pilot phase of a pragmatic open-label randomised trial. Lancet, 387(10013), 2016:53-60. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00056-2.

Rodger, A.; Cambiano, V.; Bruun, T., et al. Sexual Activity Without Condoms and Risk of HIV Transmission in Serodifferent Couples When the HIV-Positive Partner Is Using Suppressive Antiretroviral Therapy. JAMA, 316(2), 2016: 171-181.doi:10.1001/jama.2016.5148. Disponível em: https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2533066

Okwundu, C.I.; Uthman, O.A.; Okoromah, C.A.N. Antiretroviral pre-exposure prophylaxis (PrEP) for preventing HIV in high-risk individuals. Cochrane HIV/AIDS Group. First published: 11 July 2012. doi: 10.1002/14651858.CD007189.pub3. Disponível em: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007189.pub3/abstract;jsessionid=7107201A7A66DEE70C827AB6D8413129.f02t01

Schechter, M.; do Lago, R.F.; Mendelsohn, A.B.; et al. Behavioral impact, acceptability, and HIV incidence among homosexual men with access to postexposure chemoprophylaxis for HIV. J Acquir Immune Defic Syndr, 35(5), 2004: 519-25. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15021317

Young, T.; Arens, F.J.; Kennedy, G.E.; et al. Antiretroviral post-exposure prophylaxis (PEP) for occupational HIV exposure. Cochrane HIV/AIDS Group. First published: 24 January 2007. Disponível em: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD002835.pub3/abstract?wol1URL=/doi/10.1002/14651858.CD002835.pub3/abstract&regionCode=DE-BE&identityKey=7dca7432-61f1-4e13-a529-cfd4a2fa9a61

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Conceitos básicos da pesquisa em saúde – parte 4: risco

Nesta série sobre conceitos básicos da pesquisa em saúde, discutimos a lógica de experimentos, os conceitos de confundimento, correlação e significância estatística e, por fim, o efeito placebo. Até agora, o foco maior da série tem sido os ensaios clínicos. Neste texto, vamos deslocar nossa atenção para os estudos observacionais, ou seja, aqueles que buscam identificar os fatores que levam as pessoas a terem determinadas doenças, para discutir o conceito de risco.

Assim como ensaios clínicos, estudos observacionais buscam comparar grupos de pessoas para identificar o efeito de variáveis específicas sobre questões de saúde. Ao contrário dos ensaios clínicos, contudo, nos estudos observacionais, não é possível alocar pessoas aleatoriamente nos grupos controle e de exposição. Isso porque, como já discutimos, algumas variáveis, como histórico familiar, são impossíveis de serem alteradas, enquanto outras geram preocupações de ordem ética: seria antiético encorajar pessoas a fumar, por exemplo, quando se sabe que o fumo tem um impacto negativo importante na saúde, apenas para ter uma comparação mais confiável entre grupos. Se você ainda não leu, a parte dois desta série discute como pesquisadores buscam superar essa dificuldade em estudos observacionais.

Voltando ao que nos interessa neste texto, estudos observacionais buscam comparar grupos para determinar seu risco de certos desfechos. O risco refere-se à probabilidade em média de se desenvolver um desfecho em um determinado período [I]. Vejamos um exemplo concreto: um estudo nos Estados Unidos comparou pessoas que não têm fatores de risco para doenças cardiovasculares com pessoas que têm esses fatores. Entre as mulheres sem fatores de risco, 6,4% morreram de doenças cardiovasculares até os 80 anos de idade, enquanto 20,5% das mulheres que tinham esses fatores morreram de doenças cardiovasculares até essa idade [II].

Esse resultado pode ser expresso da seguinte forma: mulheres que têm fatores de risco (tabagismo, diabetes, pressão e colesterol altos) têm, em média, uma probabilidade de 20,5% de morrer de doenças cardiovasculares até os 80 anos de idade. Já para as mulheres que não têm esses fatores, a probabilidade, em média, é de 6,4%. Note que essa probabilidade se aplica ao grupo como um todo, não a cada indivíduo. Não é possível dizer que uma mulher que tem todos esses fatores de risco tem 20,5% de probabilidade de morrer de doenças cardiovasculares até os 80 anos de idade. Contudo, quando tomamos decisões para nossa saúde, precisamos pensar de um ponto de vista individual. Como fazer isso, então? Ainda que não seja possível dizer qual a probabilidade de que um indivíduo específico desenvolva uma doença, é fácil entender que é melhor fazer parte de um grupo que tem uma probabilidade menor de desenvolvê-la. Em outras palavras, é melhor fazer parte de um grupo em que 6% das pessoas morrem de doenças cardiovasculares do que de um grupo em que essa proporção é de 20%.

Há mais uma dificuldade de interpretação de risco. Como os pesquisadores estão interessados em identificar o efeito de uma variável sobre uma determinada questão de saúde, os estudos observacionais buscam comparar os riscos de diferentes grupos. Tomemos como exemplo o impacto do fumo sobre o câncer de pulmão. Segundo o Centers for Disease Control (CDC), que é a instituição de saúde pública mais importante dos Estados Unidos, as pessoas que fumam têm uma probabilidade 15 a 30 vezes maior de ter câncer de pulmão do que pessoas que não fumam [III]. Nessa frase, o risco de câncer é apresentado como uma comparação entre dois grupos: os fumantes e os não-fumantes. Isso é o que se chama de risco relativo. Ele é calculado dividindo-se o risco entre pessoas expostas pelo risco entre pessoas não-expostas. No nosso exemplo, seria o risco de câncer de pulmão entre fumantes dividido pelo risco entre não-fumantes. O risco relativo pode ser expresso da forma como está na frase – uma probabilidade x vezes maior – ou como um percentual – uma probabilidade 80% maior, por exemplo. É essa comparação que permite aos pesquisadores discernir o efeito da variável que estão medindo, além de ser fundamental para o planejamento de políticas de saúde pública. Entretanto, na hora de tomar decisões sobre nossa saúde, o risco relativo não é de muita ajuda. Vejamos por quê.

Consideremos o exemplo de rastreamento por mamografia, isto é, quando pessoas que não têm sintomas fazem mamografia com o objetivo de detectar precocemente um tumor. Para mulheres com mais de 50 anos, o rastreamento por mamografia reduz em 25% o risco de morte por câncer de mama. Dito dessa forma, o rastreamento parece ser muito bem-sucedido, certo? Entretanto, essa forma de apresentar os resultados nos deixa sem uma parte importante da informação, porque não sabemos a que esses 25% se referem. No caso, de cada 1.000 mulheres que não fazem rastreamento, 4 morrem de câncer de mama. De cada 1.000 que fazem rastreamento, 3 morrem de câncer de mama*. Ambas as formas de apresentar a informação estão corretas, mas apenas a segunda transmite a real dimensão do impacto da mamografia [IV].

Um último ponto importante para esta discussão é o fato de que não existe a ausência de risco. Assim, sempre que consideramos tratamentos ou mudanças de comportamentos, precisamos levar em consideração os riscos e benefícios tanto da intervenção quanto de sua ausência. Para explicar melhor, consideremos a contracepção hormonal oral, mais conhecida como a pílula. Há diferentes tipos de pílula disponíveis no mercado, com riscos e benefícios diferentes, mas há duas preocupações centrais ligadas a seu uso: um aumento no risco de trombose e, possivelmente**, um aumento no risco de depressão. Em primeiro lugar, como já vimos, é preciso colocar esse aumento em um contexto. Em uma coorte dinamarquesa, o risco absoluto de trombose por 10.000 mulheres-ano foi de 3,01 para as mulheres que não usavam contracepção oral e de 6,29 para as mulheres que usavam contracepção oral [V]. Ainda que a diferença seja grande (mais do que o dobro), mesmo entre as mulheres que usam contracepção oral, o risco absoluto é baixo. Em segundo lugar, o uso da pílula deve ser avaliado não de forma isolada, mas em comparação ao risco daquilo que ela evita: a gravidez indesejada. A gravidez indesejada não só acarreta riscos para a saúde, como também tem um impacto sobre os relacionamentos e planos de vida da pessoa que engravida – isso sem mencionar os impactos de um aborto num país como o Brasil, onde a prática é ilegal. Quando olhamos apenas para o risco da pílula, sem considerar os da gravidez, não somos capazes de avaliar de forma correta se ela vale ou não a pena. A avaliação de riscos e benefícios depende de características individuais e sempre variará de pessoa a pessoa. O importante é ser capaz de interpretar as informações e saber o que levar em consideração para chegar às melhores decisões.

Esta série de textos é apenas uma pequena introdução aos estudos em saúde. Ela oferece alguns critérios básicos na hora de avaliar o que é relatado na mídia e de tomar decisões sobre a própria saúde. Além dos conceitos que discutimos nesta série, é bom também lembrar que o que interessa aos veículos de mídia é publicar notícias que chamem a atenção, o que pode interferir na cobertura correta de estudos em saúde. Há uma tendência ao sensacionalismo, tanto no sentido de extrapolar para além do que os estudos dizem, quanto de dar mais atenção a resultados bombásticos, mesmo se apoiados por pouca evidência.

É importante tomar cuidado com o que é relatado na mídia porque seu impacto pode ser desastroso. Talvez o maior exemplo disso seja um estudo realizado por um inglês chamado Andrew Wakefield que alegava que a vacina MMR (que protege contra sarampo, caxumba e rubéola) causa autismo. Na época, o estudo foi alvo de grande cobertura midiática, mas pouco ou nada foi noticiado dos muitos estudos subsequentes que demonstraram não haver qualquer relação entre as duas coisas. Anos mais tarde, descobriu-se que Wakefield havia fraudado os resultados de seu estudo e que ele havia cometido abusos éticos com os participantes (que eram crianças autistas, diga-se de passagem), levando a que ele perdesse sua licença médica. A essa altura, contudo, o estrago já estava feito e um grande número de pessoas passou a temer à toa uma intervenção segura e que protege vidas [VI]. É bom manter-se cético, buscar fontes confiáveis de informação***, e sempre discutir com sua médica ou seu médico antes de usar qualquer remédio ou adotar qualquer mudança de comportamento.

*Há uma campanha crescente contra o rastreamento por mamografia devido a esse pequeno impacto na mortalidade e aos riscos que acarreta. Este blog entra em mais detalhes sobre essa campanha. Para mais informações sobre as discussões em torno da prevenção do câncer de mama, ver aqui (em português) e estes dois links (em inglês).

**Ao contrário do risco maior de trombose, a associação com depressão ainda foi pouco estudada. Até que mais estudos sejam feitos, não é possível afirmar com certeza que a pílula aumenta o risco de depressão.

***O CDC, mencionado no texto, é uma fonte confiável e que tem muitos recursos em espanhol. A Organização Mundial de Saúde e a Organização Pan-Americana de Saúde são duas outras organizações confiáveis e que têm informações em português. O site Avaliação de tratamentos em saúde traz mais informações para quem quer entender e avaliar os resultados de estudos na área de saúde.

Referências
[I] Rothman, Kenneth J. Epidemiology: An introduction. 2nd edition. Oxford: Oxford University Press, 2012.
[II] Berry, Jarett D.; Dyer, Alan; Cai, Xuan; Garside, Daniel B.; Ning, Hongyan; Thomas, Avis; Greenland, Philip; Van Horn, Linda; Tracy, Russell P. e Lloyd-Jones, Donald M. Lifetime Risks of Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine, 366, 2012. link: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1012848
[III] Centers for Disease Control. What are the risk factors for lung cancer? link: https://www.cdc.gov/cancer/lung/basic_info/risk_factors.htm
[IV] Gigerenzer, Gerd e Edwards, Adrian. Simple tools for understanding risks: from innumeracy to insight. BMJ, 327(7417), 2003. link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC200816/
[V] Lidegaard, Øjvind; Løkkegaard, Ellen; Svendsen, Anne Louise; Agger, Carsten. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ, 339:b2890, 2009. link: http://www.bmj.com/content/339/bmj.b2890
[VI] Rao, T. S. Sathyanarayana e Andrade, Chittaranjan. The MMR vaccine and autism: Sensation, refutation, retraction, and fraud. Indian Journal of Psychiatry, 53 (2), 2011. link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3136032/

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Conceitos básicos da pesquisa em saúde – parte 3: o efeito placebo

Nesta série sobre conceitos básicos de pesquisa em saúde, já discutimos o desenho de experimentos e os conceitos de correlação, confundimento e significância estatística. Vamos agora discutir um fenômeno curioso com que ensaios clínicos – aqueles que buscam testar novos tratamentos ou intervenções – precisam lidar: o efeito placebo.

Brody [1] define o efeito placebo como “uma mudança na doença do paciente atribuível à importância simbólica de um tratamento ao invés de uma propriedade farmacológica ou fisiológica específica”. Em outras palavras, o efeito placebo ocorre quando há uma alteração no quadro de um paciente mesmo quando o tratamento não inclui uma substância ou intervenção eficaz. Pílulas de açúcar, injeções de soro fisiológico, cirurgias falsas (nas quais o paciente é anestesiado e apenas um corte é feito na pele) são exemplos de placebos. Nenhum deles trata de fato a doença ou condição, mas mesmo assim são capazes de provocar melhoras nos pacientes. As explicações para o efeito placebo são complicadas, envolvem uma multiplicidade de fatores e ainda estão em debate. O mais importante, contudo, é que o efeito placebo é fortemente relacionado com as expectativas dos pacientes [2]. Isso significa, por exemplo, que tratamentos têm mais eficácia quando pacientes estão cientes de que estão sendo tratados [3], mas o efeito placebo também age de maneira mais inusitada: as cores de pílulas têm efeito sobre o tratamento, com base nas associações sobre o efeito estimulante e calmante de cores quentes e frias, respectivamente [4], e até é possível induzir efeitos colaterais com tratamentos inertes (isto é, que não têm princípios ativos reais), desde que os pacientes tenham a expectativa de que sofrerão esses efeitos* [2]!

O efeito placebo pode ser usado para tornar tratamentos mais eficazes: médicos podem incorporar elementos que induzem esse efeito nos tratamentos que indicam a seus pacientes, aumentando as chances de que funcionem. Contudo, ele também representa um desafio à pesquisa em saúde. Se a expectativa de um paciente por si só já pode levá-lo a melhorar, como saber se uma intervenção de fato tem efeito sobre a doença, ou se é um mero placebo? É essa indagação que leva a que o objetivo de ensaios clínicos seja determinar se uma intervenção é mais eficaz do que um placebo**. Para dar conta desse desafio, ensaios clínicos costumam incorporar placebos em seus desenhos de estudo. Assim, o grupo experimental recebe a intervenção que está sendo testada e o grupo controle recebe o placebo. Para evitar que a percepção dos pacientes afete os resultados dos estudos, os participantes não são informados sobre o grupo em que estão. Para garantir que os pesquisadores não interfiram nos resultados dos dois grupos, nem revelem em que grupo cada participante está, eles também não sabem quem é quem durante o estudo. Esse tipo de estudo é chamado de duplo cego e, quando a alocação dos indivíduos nos grupos de tratamento é feita aleatoriamente, é o que fornece as evidências mais confiáveis sobre intervenções em saúde [5].

Contudo, nem sempre é possível fazer estudos desse tipo. Há casos em que não é possível esconder dos pacientes em que grupo estão, especialmente quando se trata de uma intervenção comportamental (é impossível alguém não saber se está fazendo exercício regularmente, por exemplo). Há também casos em que considerações éticas impedem que um grupo receba um placebo, ao invés de um medicamento de verdade. Nesses casos, as evidências produzidas pelos estudos são mais fracas, mas, ainda assim, esses estudos podem dar contribuições importantes à avaliação de intervenções em saúde.

Por que é importante entendermos o efeito placebo? Além de ser extremamente interessante por si só, o efeito placebo também nos ajuda a avaliar intervenções em saúde. Mesmo que você não faça pesquisa em saúde, entender o efeito placebo ajuda a questionar tratamentos vendidos por aí. Afinal, o simples fato de que alguém (ou mesmo várias pessoas) diz ter melhorado com um tratamento não significa muita coisa. Uma boa pergunta para se ter em mente é: “existe alguma evidência de que essa intervenção é melhor do que um placebo?”. Essa pergunta já ajuda a evitar tratamentos pseudocientíficos e é uma arma importante contra charlatães.

No próximo – e último – texto da série, vamos deixar de lado ensaios clínicos para discutir os conceitos de risco relativo e risco absoluto. Até lá!

*Nesse caso, temos o efeito nocebo, essencialmente a mesma coisa que o placebo, mas para efeitos negativos.
**Quando não há um tratamento já em uso. Quando já existe um tratamento, a nova intervenção precisa também ser testada contra o tratamento já existente.

[1] Brody, H. Placebos and the Philosophy of Medicine. Clinical, Conceptual, and Ethical Issues. Chicago: University of Chicago Press, 1980
[2] De Craen, AJ; Kaptchuk, TJ; Tijssen, JG; Kleijnen, J. Placebos and placebo effects in medicine: historical overview. Journal of the Royal Society of Medicine, v. 92, n. 10, 1999: 511-515. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1297390/
[3] Lanotte, M.; Lopiano, L; Torre, E; Bergamasco, B; Colloca, L; Benedetti, F. Expectation enhances autonomic responses to stimulation of the human subthalamic limbic region. Brain, Behavior, and Immunity, v. 19, n. 6, 2005: 500-509.
[4] De Craen, AJ; Roos, PJ; Leonard de Vries, A; Kleijnen J. Effect of colour of drugs: systematic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness. BMJ : British Medical Journal. v. 313, n. 7072, 1996:1624-1626. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2359128/
[5] Schulz, KF; Grimes, DA. Blinding in randomised trials: hiding who got what. Lancet. v. 359, n. 9307, 2002: 696-700.

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Conceitos básicos da pesquisa em saúde – parte 2: correlações, confundimento e significância estatística

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No primeiro texto da série, falamos sobre o desenho de ensaios clínicos. Vimos a importância de se ter um grupo experimental e um controle, por um lado, e de se incluir participantes com perfis variados nos estudos, por outro. Também vimos que os participantes devem ser alocados aos grupos experimental e controle de forma aleatória. Isso porque questões de saúde são complexas e resultam da interação de diferentes variáveis, como histórico familiar, sexo, idade, e hábitos de vida, por exemplo. Neste texto, vamos nos aprofundar nesse último ponto para explicar o conceito de confundimento.

Confundimento
Como exemplo, pensemos num estudo cujo objetivo é testar uma forma de prevenção de uma determinada doença. Nesse exemplo, a probabilidade de uma pessoa contrair essa doença está associada a seu nível de escolaridade, isto é, pessoas com maior escolaridade têm menor probabilidade de contrair a doença. Se os grupos desse estudo não forem escolhidos de forma aleatória, é possível que o grupo experimental tenha maior escolaridade do que o controle. Como resultado, menos pessoas do grupo experimental contrairão a doença, mesmo que a forma de prevenção testada não tenha esse efeito de fato. Assim, o estudo concluirá, erroneamente, que a forma de prevenção funciona. Esse é um exemplo de confundimento [1]: aparentemente, há uma relação causal entre duas variáveis – no caso, a prevenção e o número de pessoas que contraem a doença – que, no entanto, se explica por uma terceira variável – a escolaridade – que não havia sido incluída na análise.

A solução, portanto, é dada pela aleatoriedade na alocação de participantes nos dois grupos. Mas e se esse recurso não for possível? Isso acontece em estudos observacionais, ou seja, aqueles que procuram identificar as variáveis que levam as pessoas a terem certas doenças. Para algumas variáveis, a alocação aleatória é simplesmente impossível. O histórico familiar é o melhor exemplo: não é possível alterar o fato de uma pessoa ter, ou não, casos de câncer de mama na família, por exemplo. Para outras variáveis, a distribuição aleatória seria antiética. É o caso de comportamentos sabidamente nocivos, como o fumo. Não seria ético encorajar um grupo de pessoas a fumar apenas para que os grupos experimental e controle fossem aleatoriamente definidos.

Como não é possível (ou seria antiético) distribuir essas variáveis de forma aleatória, é possível que os participantes de um estudo compartilhem outras características além daquilo que os pesquisadores querem investigar. Por exemplo, pessoas com maior escolaridade também têm menor probabilidade de fumar. Assim, se um estudo quiser avaliar o impacto do fumo em um desfecho de saúde, a escolaridade pode gerar confundimento, da mesma forma que no exemplo que discutimos acima. Para lidar com essa questão, pesquisadores usam diferentes técnicas estatísticas para avaliar os resultados de seus estudos. Explicar essas técnicas foge do propósito deste texto. O que importa é saber que elas procuram responder à seguinte pergunta: se todos os participantes do estudo tivessem o mesmo sexo, a mesma idade, a mesma renda, o mesmo histórico familiar, os mesmos hábitos, etc., qual seria o efeito isolado do que estamos medindo?

Ainda assim, o confundimento pode ser um problema nesses casos. Aqui, a dificuldade está em determinar quais são as variáveis relevantes a serem incluídas na análise. Vejamos um exemplo conhecido, que diz respeito à relação entre ordem de nascimento e ocorrência de síndrome de Down. Nos dados apresentados por Rothman [2], entre os bebês que foram os primeiros filhos de seus pais, a prevalência de síndrome de Down era de 0,6 a cada 1000 nascidos vivos. Entre os que foram o quinto filho (ou mais), essa prevalência era de 1,7 a cada 1000 nascidos vivos. Olhando apenas esses dados, é possível concluirmos que há uma relação entre essas duas coisas, que a ordem de nascimento afeta a probabilidade de um bebê ter síndrome de Down. Contudo, existe uma variável importante que não está sendo levada em consideração: a idade da mãe. A idade das mulheres quando têm o quinto filho (ou mais) é, em geral, maior do que a idade das mulheres quando têm o primeiro. A idade materna também é fortemente associada com a probabilidade de o bebê ter síndrome de Down: no mesmo conjunto de dados, no grupo de bebês cujas mães tinham menos de 20 anos, a prevalência de síndrome de Down era de 0,2 a cada 1000 nascidos vivos. Entre os bebês cujas mães tinham 40 anos ou mais, essa prevalência era de 8,5 a cada 1000 nascidos vivos, isto é, um aumento de mais de 40 vezes, como o autor aponta.

Correlação
O exemplo acima é uma ilustração de uma máxima frequente da estatística: a correlação não significa causalidade. Correlação significa que duas variáveis caminham juntas, ou na mesma direção – quanto maior a idade materna, maior a probabilidade de o bebê ter síndrome de Down –, ou em direções opostas – quanto maior a escolaridade, menor a proporção de pessoas que fumam. No exemplo da ocorrência de síndrome de Down, há duas correlações: com a ordem de nascimento e com a idade materna. Contudo, só na segunda há uma relação de causalidade.

Mas então, como garantir que a correlação encontrada por um estudo de fato reflete uma relação causal? Como vimos, nos ensaios clínicos, a alocação aleatória dos participantes nos grupos experimental e controle assegura que não haja variáveis não identificadas que possam interferir nos resultados. Em todos os tipos de estudos, contudo, o mais importante é o modelo causal usado para explicar o fenômeno estudado. É esse modelo que informa as variáveis a serem incluídas na análise. Retornando ao exemplo acima, a síndrome de Down é causada pela presença de uma cópia extra do cromossomo 21 e é mais comum que os óvulos de mulheres mais velhas carreguem uma cópia extra de um cromossomo (qualquer um, não só o 21). Portanto, é mais provável que uma mulher mais velha tenha um filho com síndrome de Down. Com base nisso, os pesquisadores sabem que a idade materna é uma variável relevante quando se estuda essa síndrome.

Significância estatística
Por outro lado, um estudo também pode encontrar correlações que são resultados de mero acaso, as chamadas correlações espúrias*. Essas correlações estão envolvidas num problema comum de estudos, o chamado “p-hacking”. Hacking aqui significa manipulação, enquanto o p do nome refere-se ao p-valor, que é uma medida estatística de significância.

O conceito de significância estatística está relacionado à probabilidade. O que os pesquisadores buscam saber é: qual é a probabilidade de que um dado resultado se deva apenas ao acaso? Se essa probabilidade for muito baixa, o resultado é considerado estatisticamente significativo. Em outras palavras, é muito mais provável que esse resultado reflita uma associação real entre duas variáveis do que uma associação espúria.

Contudo, se um pesquisador usar os resultados de um único estudo para testar um número suficientemente grande de hipóteses, é provável que ele chegue a pelo menos um resultado “estatisticamente significativo”, mas que não quer dizer nada porque é resultado de mero acaso [3]. A isso dá-se o nome de “p-hacking”. O “p-hacking” não necessariamente é resultado de uma manipulação intencional, mas pode acontecer se os pesquisadores não tomarem as devidas precauções na hora de analisar seus resultados. Como há a possibilidade de que resultados estatisticamente significativos ocorram apenas devido ao acaso (ou a erros do estudo) é importante que estudos científicos sejam reproduzidos, de forma a corroborar os resultados.

Com este texto, vimos um pouco sobre correlações, o que significa dizer que o resultado de um estudo é estatisticamente significativo, o que é confundimento e como pesquisadores usam técnicas estatísticas para isolar o efeito do que estão medindo das outras variáveis nos resultados. No próximo texto, vamos falar de um último elemento importante para entender ensaios clínicos: o efeito placebo.

*Para quem tiver curiosidade para ver na prática o tipo de conclusão absurda que resulta de correlações espúrias, este site tem vários exemplos, como a correlação entre o número de pessoas que se afogaram caindo em uma piscina e o número de filmes estrelando o ator Nicolas Cage que ilustra este texto.

Referências:
[1] Kamangar, Farin. Confounding Variables in Epidemiologic Studies: Basics and Beyond. Arch Iran Med. 2012; 15(8): 508 – 516
[2] Rothman, Kenneth J. Epidemiology: An introduction. Oxford: Oxford University Press, 2010.
[3] Sterne, Jonathan A. C.; Smith, George Davey. Sifting the evidence—what’s wrong with significance tests? BMJ. 2001 Jan 27; 322(7280): 226–231. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1119478/ (livre acesso)

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Conceitos básicos da pesquisa em saúde – parte 1: o desenho do estudo

As pesquisas em saúde costumam receber bastante atenção da mídia, mas isso não significa que os veículos de mídia façam um bom trabalho em explicar os seus resultados. A impressão de que os cientistas estão constantemente mudando de ideia, por exemplo, quanto ao que “faz bem” ou “faz mal” para a saúde, já virou piada velha. Nesta série de textos, vamos discutir os principais conceitos para entender estudos em saúde. Para interpretar os resultados de qualquer estudo, precisamos entender como cientistas descobrem relações de causa e efeito, quais fatores podem interferir nos resultados e que medidas são usadas para contornar essas interferências. Este texto apresenta o desenho de ensaios clínicos, que são os estudos usados para testar novos tratamentos. O próximo discutirá as técnicas estatísticas usadas para analisar os resultados de estudos. O terceiro falará do efeito placebo e o último apresentará os conceitos de risco relativo e risco absoluto, que são fundamentais para entender os resultados de estudos observacionais, ou seja, aqueles que procuram identificar quais fatores levam as pessoas a ter determinadas doenças.

Para entender os ensaios clínicos, vamos primeiro pensar num modelo de experimento mais simples. Digamos que você quer testar se uma substância Y funciona como antibiótico. Você pega uma cultura de bactérias, introduz essa substância e espera para ver se as bactérias morrem. Depois de um tempo, você observa que as bactérias realmente morreram, mas como ter certeza de que foi mesmo a substância Y? Afinal, alguma outra coisa pode ter interferido em seu experimento sem você saber. Para evitar essa interferência e garantir que os resultados são, de fato, efeito da substância que você está medindo, é necessário ter duas culturas de bactérias, totalmente idênticas e mantidas nas mesmas condições, mas só introduzir a substância Y em uma delas. Qualquer diferença necessariamente tem que ser resultado dessa substância, pois todos os outros fatores – ou variáveis – foram controlados. Nesse experimento, a cultura que não recebeu a substância Y é o controle, pois é o que nos diz o que aconteceria sem a intervenção da variável que queremos testar.

A lógica de ensaios clínicos é a mesma desse tipo de experimento. O objetivo é tentar isolar ao máximo o efeito do que os pesquisadores estão medindo – seja ele um remédio, um procedimento, um aparelho, ou qualquer outro tipo de intervenção. Nesses estudos, como no nosso experimento anterior, as pessoas que recebem a intervenção são o grupo experimental e as que não recebem nada formam o grupo controle[1]. No entanto, ao contrário do nosso experimento imaginário, conseguir isolar o efeito de uma única variável é bem mais difícil em seres humanos. Tanto doenças quanto resultados de tratamentos costumam envolver um número grande de fatores, como histórico familiar, sexo, idade e hábitos de vida. Com isso, desenhar estudos para que os dois* grupos sejam idênticos e, ainda por cima, representem bem o conjunto da população é uma tarefa complexa. Uma forma de gerar grupos o mais parecido possível é definir aleatoriamente quais participantes estarão em que grupos. A aleatoriedade evita que pessoas que compartilham outras características – por exemplo, pessoas que têm um mesmo hábito, como fumar, ou que têm o mesmo histórico familiar de uma doença – sejam incluídas num mesmo grupo, algo que poderia interferir com os resultados do estudo (mais sobre isso no segundo texto).

Por outro lado, há o desafio de recrutar participantes com perfis diferentes. Isso é importante porque não há garantias de que os resultados de uma intervenção serão os mesmos para todas as pessoas. Assim, é necessário testar os resultados em pessoas com perfis diferentes para confirmar se a intervenção funciona para todos. Um exemplo disso diz respeito a mulheres grávidas, que geralmente são excluídas de ensaios clínicos devido a preocupações sobre os efeitos possíveis da intervenção na gravidez. Ainda que a preocupação seja justificada, essa exclusão também gera problemas, porque torna impossível obter informações sobre a segurança e eficácia de diferentes tratamentos em mulheres grávidas[2].

Conseguir um conjunto de participantes diverso e dividi-los em grupos semelhantes é com frequência um ponto fraco de ensaios clínicos. Assim, duas das principais críticas de cientistas a ensaios clínicos se focam no fato de terem um número pequeno de participantes, ou apenas participantes de um tipo (pessoas de países desenvolvidos, pessoas brancas, nenhuma pessoa acima do peso, e por aí vai). Em ambos os casos, o que essas críticas estão dizendo é que os resultados desses estudos não necessariamente se aplicam a todas as pessoas e precisam ser comprovados em estudos com um conjunto maior e mais diverso de participantes.

Até aqui, já temos alguns critérios que precisamos ter em mente quando lemos uma notícia sobre um estudo em saúde: qual era o número de participantes? O estudo buscou incluir um conjunto variado de participantes, ou todos tinham um perfil similar? O estudo tinha um grupo controle e um grupo experimental? Eles foram selecionados aleatoriamente? Mesmo que um estudo atenda a todos esses critérios, há outras questões a se considerar. No próximo texto, vamos discutir as técnicas estatísticas usadas para analisar os resultados dos estudos em saúde e algumas dificuldades que essas técnicas precisam superar.

* É possível ter mais de dois grupos em um só estudo, por exemplo, se os pesquisadores quiserem testar combinações de intervenções, mas a lógica do grupo controle/grupo experimental é sempre a mesma.

Fontes:
[1] Hinkelman, Klaus e Kempthrone, Oscar. Desing and Analysis of Experiments – Volume 1: Introduction to Experimental Designs. Hoboken: Wiley, 2008. Disponível em: https://books.google.de/books?id=T3wWj2kVYZgC&printsec=frontcover&redir_esc=y&hl=de#v=onepage&q&f=false
http://care.diabetesjournals.org/content/39/6/1004
[2] Phelan, Alannah L., Kunselman, Allen R., Chuang, Cynthia H., Raja-Khan, Nazia T. e Legro, Richard S. Exclusion of Women of Childbearing Potential in Clinical Trials of Type 2 Diabetes Medications: A Review of Protocol-Based Barriers to Enrollment. Diabetes Care, vol. 40, n. 5, 2017. Disponível em: http://care.diabetesjournals.org/content/39/6/1004