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Gliomas e agressividade dos cânceres cerebrais

Os gliomas constituem o conjunto de cânceres intracranianos mais comuns que acometem o Sistema Nervoso Central (SNC), sendo responsáveis por 80% dos casos de tumores malignos nessa região.  Além disso, a taxa de mortalidade dos gliomas é de 92%.

Em 2008, 8.461 indivíduos foram acometidos com algum câncer do SNC no Brasil. De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer do SNC  está entre os 11 tumores mais frequentes em homens e mulheres de todas as regiões do país.

A Organização Mundial da Saúde possui um sistema de classificação dos gliomas, dividindo-os de acordo com seu nível de agressividade e algumas características celulares (qual tipo celular originou o câncer, como astrócitos ou oligodendrócitos, por exemplo) e histológicas, ou seja, do tecido acometido pelo glioma (Figura 1).

Graduação tumoral de acordo com a OMS Histologia tumoral Subtipos de acordo

com a histologia

Grau I Gliomas benignos e bem definidos histologicamente. Astrocitoma pilocítico.
Grau II Gliomas com infiltração difusa e baixa proliferação celular. Astrocitoma difuso, Oligodendroglioma, Oligoastrocitoma.
Grau III Gliomas muito infiltrativos, com muita proliferação celular. Astrocitoma anaplástico, Oligoastrocitoma anaplástico e Oligodendroglioma anaplástico.
Grau IV Gliomas muito infiltrativos, com proliferação celular, angiogênese e necrose intensas. Glioblastoma multiforme.

Adaptado de (Jones e Holland, 2011).

Como pode ser observado na figura, os gliomas considerados agressivos são os de graus III e IV. Isso porque são os dois graus em que há muita proliferação de células cancerígenas, logo, elas rapidamente se espalham e tomam conta do tecido nervoso. O glioblastoma multiforme ou GBM (grau IV) é o tipo de glioma mais agressivo, além de ser, infelizmente, o mais comum, representando mais de 50% dos casos da doença.

É importante salientar que os gliomas são “silenciosos”, pois dificilmente o paciente apresenta sintomas desse tipo de câncer, além de variarem de acordo com o subtipo de glioma. Alguns dos sintomas incluem dores de cabeça, convulsões, irritabilidade, vômitos, dificuldades visuais e fraqueza ou dormência nas extremidades. Entretanto, esses sintomas, quando presentes, se manifestam quando o câncer já está bastante desenvolvido. Devido a essa detecção normalmente tardia, o prognóstico da doença é muitas vezes ruim. Em média, a sobrevida após o diagnóstico é de 12 meses.

Para a maioria dos casos de glioma, o tratamento se dá por intervenção cirúrgica (retirada de todo o tumor visível), seguida de radioterapia e quimioterapia, na esperança de que qualquer célula cancerosa remanescente morra. Porém, esse é um trabalho difícil. Como saber se foram retiradas TODAS as células? Os gliomas mais agressivos não possuem um tumor bem delimitado, ele se espalha pela região cerebral. E como saber o quão infiltrado ele está? E, mesmo que se saiba, é inviável retirar muito mais do que o estritamente necessário, pois devemos lembrar que os gliomas são tumores que estão no SNC, no cérebro, e, a retirada de tecido dessa região pode deixar sequelas (e normalmente deixa). Outra problemática no tratamento de gliomas é o fato de que, novamente, por se tratar do SNC, tem-se uma barreira física que dificulta a entrada de fármacos ao local doente. Todo o nosso Sistema nervoso é revestido por uma estrutura chamada barreira hematoencefálica, que protege o SNC restringindo a entrada de moléculas e substâncias, incluindo fármacos. Sendo assim, a recidiva, ou seja, a volta do crescimento de tumores do tipo gliomas é muito comum. Isso sem contar a debilitação corporal que ocorre com os tratamentos quimioterápicos, por serem bastante invasivos.

Atualmente, pesquisadores da área tem se concentrado no estudo das células-tronco neurais (CTN), pois se acredita que sejam elas as responsáveis pela recidiva tumoral. E por quê? Bom, as células-tronco tumorais, bem como as células-tronco saudáveis do nosso organismo, têm como um de seus objetivos se manter em uma reserva, para quando seja necessária a reposição celular. Na pele, por exemplo, as células-tronco são recrutadas em caso de lesão nesse tecido a fim de auxiliar no fechamento de uma ferida. CTN de gliomas partem do mesmo princípio e, a partir do momento em que a massa tumoral é retirada, às CTN remanescentes serão sinalizadas para repor as células perdidas. Além disso, essas CTN tumorais também são responsáveis pela resistência do tumor à diversos fármacos e terapias já utilizadas como tratamento.

Logo, pesquisas acerca das CTN tumorais tem crescido nos últimos anos a fim de encontrar uma maneira de extinguir o “estoque celular” e impedir que o tumor volte a crescer. O glioma mais estudado em pesquisas é o glioblastoma multiforme, por ser o mais agressivo, mais comum e que apresenta maior taxa de mortalidade dentre eles. Porém, pouco ainda se descobriu sobre marcadores específicos dessas células, bem como uma forma de levar qualquer tipo de substância diretamente até elas.

Referências

JONES, T.S.;  HOLLAND,  E.  C.  Molecular  Pathogenesis  of  Malignant Glial Tumors. Toxicologic Pathology, v. 39, n. 1, p. 158-166, 2011.

LATHIA, J. D. et al. Cancer stem cells in glioblastoma. Gene & Development, v. 29, n. 12, p. 1203 – 1217, 2015.

https://repositorio.ufsc.br/xmlui/bitstream/handle/123456789/175233/TCC%20Luan%20da%20Silva%20Gomes.pdf?sequence=1&isAllowed=y

http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/sintese-de-resultados-comentarios.asp

 

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Organoides: os “miniórgãos” criados em laboratório.

Você já ouviu falar nos “miniórgãos”? Também chamados de organoides, essas estruturas estão sendo bastante estudadas atualmente, e não é de se espantar! Os organóides são estruturas tridimensionais originadas a partir de células-tronco ou células progenitoras (células com seu potencial de diferenciação completo e células já no início do processo de diferenciação em um tipo celular específico) e que se assemelham a um tecido original específico. Para que essas células se rearranjem corretamente e deem origem a um organóide cerebral ou intestinal, por exemplo, algumas especificidades serão atendidas durante a sua produção. Apesar de sua produção ainda ser estudada e aprimorada, muitos modelos organoides já estão sendo utilizados na pesquisa científica em busca de resultados que sejam fisiologicamente semelhantes a órgãos in vivo (ou seja, em um organismo vivo e funcional).

Modelos de intestino, estômago, pâncreas, fígado, próstata e cérebro já são utilizados em trabalhos que buscam respostas em relação a diversas doenças relacionadas a estes órgãos, além de serem modelos eficientes para estudos na área da medicina regenerativa (para saber mais sobre a medicina regenerativa clique aqui). Recentemente, a Dra. Patrícia Pestana Garcez, o Dr. Steves Rehen e sua equipe na UFRJ demonstraram a relação entre a microcefalia e o vírus da zika a partir de organoides cerebrais, os “minicérebros”. Com a utilização de organoides, as pesquisas zika-microcefalia continuam ativas buscando compreender o máximo desta relação e, consequentemente, encontrar soluções sempre que possível (para saber mais sobre o vírus Zika, clique aqui). Na Keio University, no Japão, o pesquisador Toshi Sato produziu germes dentários (estrutura embrionária que dá origem ao dente) a partir de organoides formados pelo conjunto de células-tronco mesenquimais e epiteliais e os implantaram em camundongos. A partir dos implantes, um novo dente foi eficientemente formado.

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Fonte:  Sousa & Resende, Bio&Tecnologia, Neurociência, Saúde, 2014.

Os organoides são um modelo muito atrativo, já que tem potencial para se assemelhar ao local de interesse de uma determinada área de estudo. Assim, as respostas observadas nas experimentações em laboratório serão mais próximas da realidade, o que é especialmente importante se o interesse da pesquisa é encontrar respostas e melhor compreender doenças, suas relações com fatores externos ou mesmo testes farmacológicos.

 

Referências

https://cientistasdescobriramque.com/2017/05/16/organoides-muito-mais-que-apenas-orgaos-em-miniatura/

Yin, X. et al. Engineering Stem Cell Organoids. Cell Stem Cell, 2015.

Sousa & Resende MODELO TRIDIMENSIONAL DE CÉREBRO HUMANO PARA ESTUDO DE DOENÇAS NEURODEGENERAGIVAS. Bio&Tecnologia, Neurociência, Saúde, 2014.

http://ciencia.estadao.com.br/blogs/herton-escobar/cientistas-brasileiros-mostram-que-zika-pode-matar-celulas-neuronais/

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Cicatrizes e Queimaduras: características e prevenção.

Quem nunca se feriu devido a acidentes ou descuidos que atire a primeira pedra. Marcas de nascença, descuidos na cozinha, aquela espinha que mexemos demais, o gatinho de estimação sem paciência para suas gracinhas. Estamos expostos a machucados o tempo todo, mesmo sozinhos dentro da nossa casa. E alguns machucados podem deixar marcas, as quais chamamos de cicatrizes. Mas afinal, como ocorrem?

O processo de cicatrização é dividido em três etapas:

  1. Etapa inflamatória: assim chamada, pois tem como característica principal a presença dos sinais inflamatórios; dor, rubor, calor e edema. Nessa etapa, que tem duração de dois a três dias, acontece uma série de processos que tem como objetivo reconstituir o tecido que foi lesado, possibilitando ou não o retorno de sua funcionalidade, tópico que abordaremos mais adiante.
  2. Etapa proliferativa: essa etapa é onde ocorre a reconstituição dos vasos sanguíneos e linfáticos, a partir de deposição de colágeno. Além disso, há uma alta taxa de migração celular, especialmente de queratinócitos, para que haja reepitelização, ou seja, o crescimento de epitélio nas bordas da ferida. Em conjunto, esses acontecimentos conferem o aspecto avermelhado da cicatriz. Essa etapa é mais longa, podendo durar cerca de 14 dias.
  3. Etapa de remodelamento: a principal característica dessa fase é a deposição de colágeno de forma organizada. Inicialmente o colágeno é mais fino e tem orientação paralela à pele. Com o tempo, ele é reabsorvido e adquire um aspecto mais espesso, sendo depositado ao longo das linhas de tensão. Como consequência, há um aumento da força tênsil da ferida. Essa etapa dura por tempo indeterminado, variando de acordo com a profundidade e extensão da lesão, por exemplo.Agora que entendemos o processo pelo qual a cicatriz é formada, passamos para a seguinte pergunta: por que diferem do restante da pele? Para respondê-la, primeiramente precisamos estabelecer a diferença entre reparo e regeneração.

    A regeneração é bem demonstrada pelo Wolverine. Sim, o Wolverine, dos X-men. Chamamos de regeneração o processo que ocorre quando há uma lesão tecidual e essa lesão é completamente restaurada, deixando o tecido exatamente igual ao seu estado anterior em termos de aparência e, principalmente, funcionalidade. Porém, diferente do Wolverine, a regeneração demanda mais tempo (às vezes MUITO mais tempo) para acontecer, e pode não ser 100% efetiva dependendo do grau da lesão. A regeneração em humanos não é tão efetiva quanto nas salamandras (imagem 1), por exemplo, que conseguem regenerar seus membros caso esses sejam lesionados ou perdidos de alguma forma. A nossa regeneração não sendo tão potente quanto a de alguns outros animais, é contornada com o processo de reparo, que ocorre quando a regeneração não é possível. Esses casos normalmente ocorrem em lesões maiores e/ou mais profundas ocasionadas por queimaduras de 3º grau ou feridas extensas. Assim, devido a maior área afetada, a qualidade do reparo é diminuída e há uma maior deposição de cicatriz, ou seja, de colágeno, fibroblastos entre outras biomoléculas cicatriciais. A cicatriz é uma forma de fechar a ferida para que não haja exposição aos agentes infecciosos presentes no ambiente externo. Quanto mais extensa e/ou profunda uma ferida, maior e mais espesso o tecido cicatricial.

    A pele é um órgão externo que possui diversas funções, entre elas: proteção contra microrganismos infecciosos, choques mecânicos e perda de água. Mais que isso, a pele ainda possui diversos anexos que auxiliam no bom funcionamento do corpo, como as glândulas sudoríparas, as glândulas sebáceas e os folículos pilosos. Além da aparência diferenciada, as cicatrizes têm suas funções comprometidas, não possuindo nenhum dos anexos citados acima, atuando basicamente como uma barreira de proteção física. Em se tratando de pequenas lesões do dia a dia, uma cicatriz não vai afetar a vida de ninguém, muitas pequenas cicatrizes nem mesmo são notadas por quem as obteve. Entretanto, em casos mais severos, as cicatrizes podem se tornar um grande obstáculo, podendo gerar as chamadas cicatrizes hipertróficas, as quais podem provocar deformações e retrações graves. Isso acontece porque uma cicatriz possui muito menos elastina e colágeno, que são responsáveis por proporcionar elasticidade e capacidade de retornar a pele ao seu estado inicial. Com a diminuição dessas moléculas no tecido, ele se torna muito mais rígido, podendo até dificultar a movimentação caso esteja presente em articulações.

    Cicatriz-Hipertrófica-2

    Cicatriz hipertrófica. Fonte: Moda & Beleza, 2017. https://modaebeleza.org/cicatriz-hipertrofica/

    Acidentes que levam a queimaduras são mais frequentes em crianças e descuidos na cozinha, como cabos de panela para fora do fogão ou o uso desinformado da chapinha, por exemplo. Por isso, no Brasil, o dia 06 de junho é o Dia Nacional de Luta contra Queimaduras, um dia destinado a conscientização e prevenção de queimaduras. Além disso, o país possui a Sociedade Brasileira de Queimaduras (SBQ), “uma associação civil, sem fins lucrativos, com os objetivos de promover, encorajar, contribuir e estimular a ciência, o estudo, a pesquisa, a divulgação e a prática do tratamento das queimaduras; promover a conscientização dos aspectos preventivos das queimaduras e divulgar os primeiros-socorros; encorajar a educação em todas as categorias profissionais envolvidas no tratamento e prevenção das queimaduras; facilitar a cooperação e o intercâmbio entre todos os países, fornecendo informações disponíveis, incluindo a afiliação a outras sociedades e organizações internacionais de queimaduras e promover gestões no sentido de transformar o tratamento de queimaduras em especialidade em todas as profissões da área da Saúde”. Em conjunto com algumas instituições, a SBQ promove campanhas sobre queimaduras e seus riscos e prevenções. Alguns dos parceiros de campanha são: o Hospital Infantil Joana de Gusmão e o Laboratório de Células-Tronco e Regeneração Tecidual, da UFSC. As campanhas variam de ano para ano, mas normalmente são utilizadas cartilhas informativas e já aconteceram visitas em escolas a fim de conscientizar crianças sobre os cuidados a se tomar para evitar se queimar.

    Recentemente, um grupo de cientistas do Ceará desenvolveu um tratamento para queimaduras utilizando a pele de tilápia (sim, o peixe!). Em suma, a pele do peixe passa por procedimentos de esterilização e é colocada em cima da queimadura, aderindo à pele do paciente e impedindo a contaminação pelo meio externo e a desidratação, ambos prejudiciais para o processo de cicatrização. O tratamento com pele de tilápia é a nova aposta no tratamento de queimaduras, pois além de apresentar melhores resultados, ele também é mais barato do que os tratamentos tradicionais. Os testes clínicos estão em andamento e se tudo der certo (e tudo indica que dará), o novo tratamento deve ser implementado em alguns anos.

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(algumas d)As cientistas negligenciadas pela ciência.

            Muitas das bases de conhecimento científico que possuímos atualmente têm origem em um padrão de negligência feminina nas diversas áreas da ciência. Hoje vamos falar um pouco sobre algumas delas, suas (grandes) contribuições para a ciência e as injustiças que sofreram e que repercutem até hoje, mantendo-as no anonimato.

Henrietta Leavitt (1868 – 1921)

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            Henrietta era norte-americana e astrônoma que descobriu as chamadas Estrelas Variáveis, ou seja, estrelas cuja luminosidade varia em uma escala de tempo menor que 100 anos. Durante sua carreira, descobriu cerca de 2400 dessas estrelas. Com o trabalho de Henrietta, foi possível determinar a distância de outras galáxias. A conclusão de Edwin Hubble de que o Universo está em expansão só foi possível graças às contribuições de Henrietta Leavitt. Em sua bibliografia “Miss Leavitt’s Stars”, da American Association of Variable Star Observers (AAVSO), o autor George Jhonson diz que Henrietta foi “a mulher que descobriu como medir o universo”. Porém, na época recebeu pouquíssimo reconhecimento por seu trabalho, dado que o professor do laboratório de Harvard onde fazia sua pesquisa, publicou os dados de Henrietta em seu nome, mencionando o nome de Henrietta como responsável por organizar as informações.

            Em 1925, um matemático sueco chamado Magnus Gösta Mittag-Leffler tentou nomeá-la para o Prêmio Nobel, entretanto, Henrietta já havia falecido três anos antes.

Lise Meitner (1878 – 1968)

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            Lise Meitner foi uma física que, juntamente com o químico Otto Hahn, liderava um grupo de cientistas em pesquisas relacionadas à radioatividade e física nuclear. Esse grupo descobriu que o elemento urânio, quando recebe um nêutron extra, tem seu núcleo atômico dividido (fissão nuclear) o que tem como consequência, a liberação de uma grande quantidade de energia. Esses resultados deram base para as bombas atômicas. Apesar de terem trabalhado por muitos anos lado a lado na pesquisa, o Prêmio Nobel de Química de 1944 foi exclusivamente de seu colega, Otto.

Jocelyn Bell Burnell (1943 -)

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            Jocelyn Bell Burnell foi uma astrofísica irlandesa, graduada em física pela universidade de Glasgow em 1965. Após obter seu diploma em física, Jocelyn iniciou seus estudos em astronomia na universidade de Cambridge, onde, por dois anos, ajudou a construir um telescópio para que pudessem analisar Quasrs ou QSO (quasi-stellar object – “objeto quase estelar”)*. Em suas análises, Jocelyn percebeu anomalias que não se enquadravam nos padrões dos QSOs. Com essa informação, foram descobertas as primeiras Pulsar: estrelas de nêutrons altamente magnetizadas. Entretanto, mesmo o artigo publicado em 1968 tendo o seu nome e Jocelyn ter sido reconhecida pelo achado, o Prêmio Nobel de Física de 1974 não incluiu seu nome.

            Jocelyn Bell publica textos sobre mulheres nos ramos da física e astronomia, lutando pelo reconhecimento destas na ciência, além de fazer campanhas com o mesmo fim. Se quiser saber um pouco mais sobre ela, deixo abaixo um link para um texto escrito por ela, uma entrevista de 2015 (ambos em inglês) e um texto do blog em que Jocelyn Bell foi abordada:
“So few pulsars, so few females.”: http://science.sciencemag.org/content/304/5670/489

“Face to face: science star who went under the radar of Noble Prize Judges.”: http://www.heraldscotland.com/news/13195814.Face_to_Face__science_star_who_went_under_the_radar_of_Nobel_Prize_judges/

“Para lembrar quando faltar coragem.”: https://cientistasfeministas.wordpress.com/2016/12/02/para-lembrar-quando-faltar-coragem/

*Objeto astronômico distante e bastante energético de tamanho maior que o de uma estrela e menor do que o mínimo para ser considerado uma galáxia.

Esther Lederberg (1922 – 2006)

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            Microbiologista que contribuiu grandemente para o entendimento da genética de bactérias, além de técnicas para estudos na área da biotecnologia. Entre elas:

  • Isolamento do bacteriófago λ;
  • Descoberta da lambda phage, um vírus muito utilizado como ferramenta para o estudo de regulação e recombinação gênica;
  • Fator bacterial F: sequência de DNA que dá origem aos pillus sexuais necessários para conjugação bacteriana*.

            Com base nos trabalhos de Esther, Joshua Lederberg (seu marido), especializado em biologia molecular recebeu, em 1958, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina.

*Seu marido aparece como primeiro autor no artigo publicado.

Dorothy Hodgkin (1910 – 1994)

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            Dorothy Hodgkin foi uma brilhante cientista britânica que determinou a estrutura de penicilina, além de ter desenvolvido a cristalografia de raios-X. Ela foi a primeira mulher a ganhar a Medalha Copley, uma medalha atribuida pelo domínio da ciência e considerada a de maior prestígio pela Royal Society. Além disso ela, ao contrário das outras também incríveis cientistas dessa lista, ganhou o tão merecido Prêmio Nobel de Química em 1964, por seu trabalho com a penicilina. Até hoje é a única mulher britânica que recebeu esse prêmio. Porém, mesmo com tantos destaques por seu trabalho, os jornais da época noticiaram o evento com chamadas como “dona de casa de Oxford ganha Prêmio Nobel” ou frases semelhantes. Mesmo tendo recebido o prêmio que grita “este trabalho vai contribuir enormemente para o futuro da ciência”, seu nome não apareceu nas manchetes dos jornais. Sua condição de esposa, sim.

Manchetes Dorothy Hodgkin

Acima: “Prêmio Nobel para esposa britânica”. Abaixo: “Prêmio Nobel para uma esposa de Oxford.” Em tradução livre.

 

Referências:

Stasiak, Andrzej (2003). “The First Lady of DNA”EMBO.

Johnson, George, 1952 January 20-. Miss Leavitt’s Stars : the Untold Story of the Woman Who Discovered How to Measure the Universe. New York :W.W. Norton, 2005. Print.

“The discovery of pulsars”. Horizon. BBC. 1 September 2010. BBC Two.

Bell Burnell, S.J. (2004). “So Few Pulsars, So Few Females”. Science. 304 (5670): 426–89.

“Face to Face: science star who went under the radar of Nobel Prize judges (From Herald Scotland)”. Heraldscotland.com. Retrieved 30 December 2015.

Lederberg J, Cavalli LL, Lederberg EM (1952) Sex compatibility in Escherichia coli. Genetics 37:720-730.

http://www.esthermlederberg.com/Clark_MemorialVita/HISTORY52.html.

http://www.space.com/34708-henrietta-swan-leavitt-biography.html

https://www.biography.com/people/jocelyn-bell-burnell-9206018

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1964/

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1964/hodgkin-facts.html