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Nobel de Química 2020: a Revolução da CRISPR/CAS9 e suas Criadoras

Em meio a um turbilhão de desafios pessoais, econômicos e profissionais neste ano de 2020, enfim recebemos uma excelente notícia: o prêmio Nobel de química. É a primeira vez que duas cientistas mulheres foram laureadas juntas nesse prêmio. O trabalho de Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna no desenvolvimento de uma nova tecnologia de edição gênica revolucionou a ciência nos últimos anos e sem dúvida será um marco na história da humanidade. 

A tecnologia CRISPR/CAS9 consiste em moléculas biológicas que são injetadas dentro de uma célula e irão modificar o seu material genético de maneira muito específica. Outras tecnologias com o mesmo propósito já foram criadas e melhoradas desde os anos 1970 e são rotineiramente usadas nos laboratórios de biologia molecular e genética em todo o mundo. A diferença da CRISPR/CAS9 e das tecnologias anteriores é a sua precisão. A CRISPR/CAS9 consegue identificar exatamente a sequência alvo de DNA por meio de um RNA-guia.

A tecnologia CRISPR/CAS9 consiste em uma proteína de clivagem (corte) de DNA, a CAS9, representada em branco na figura e um RNA-guia representado em vermelho. Após o reconhecimento do DNA-alvo (em amarelo) pelo RNA-guia, a CAS9 cliva o DNA realizando a edição genética. Créditos: Thomas Splettstoesser, Wikimedia.

As origens da CRISPR/CAS9 vêm de pesquisas em ciência básica, aquele tipo de ciência que não tem um objetivo prático ou direcionado, como a cura de uma determinada doença. A ciência básica tem como objetivo a simples compreensão de um sistema natural. Inicialmente, as pesquisadoras focaram em compreender como as bactérias se defendem de vírus invasores. Posteriormente, elas usaram esses conhecimentos para desenvolver o sistema CRISPR/CAS9 de edição gênica.

CRISPR é um acrônimo para Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, que pode ser traduzido como Repetições Clusterizadas Palindrômicas Curtas e Regularmente Espaçadas. Em outras palavras, CRISPR são grupos de sequências bacterianas repetitivas separadas por pedaços de sequências de vírus. Tudo isso está contido no material genético, ou DNA, das bactérias e compõe um tipo de sistema imune contra vírus invasores. Emmanuelle Charpentier imaginou que essas sequências de vírus eram transcritas em pequenos RNAs que guiavam a proteína CAS9 da bactéria até os vírus invasores, os quais eram atacados pela CAS9. Ela e seus colegas mostraram evidências físicas corroborando sua hipótese num artigo científico publicado na revista Nature em 2011.

Logo depois, Charpentier conheceu Jennifer Doudna numa conferência e elas começaram uma colaboração extremamente bem sucedida, que culminou em um outro artigo na revista Science em 2012 e no prêmio Nobel de química em 2020. O artigo de 2012 sedimentou a teoria de Charpentier e mostrou também que podemos usar esse sistema bacteriano em edição gênica. Basta que saibamos a sequência-alvo do RNA guia. Este será acoplado à proteína CAS9 e os dois serão injetados dentro da célula de interesse. Dessa forma, pedaços indesejados de DNA podem ser removidos, e até mesmo sequências novas podem ser inseridas, criando um sistema eficiente e poderoso de edição gênica.

Emmanuelle Charpentier (esquerda) e Jennifer Doudna (direita), laureadas do prêmio Nobel de química de 2020. Na ocasião da foto, as cientistas receberam o prêmio Princesa de Astúrias 2015 por pesquisa técnica e científica. Créditos: Miguel Riopa, AFP via Getty Images.

A CRISPR/CAS9 é bastante utilizada nos laboratórios de todo o mundo. Diversos tipos de edições gênicas são feitas em células biológicas, incluindo bactérias, leveduras, e até mesmo células mamíferas de camundongos, humanos e outros primatas. Apesar do imenso potencial terapêutico, ainda não é fácil usá-la para tratar doenças devido à dificuldade de inserir as moléculas dentro de organismos complexos. Atualmente tais estudos são feitos de maneira local, em sangue e medula óssea, que são mais fáceis de trabalhar. É importante ressaltar que ainda não conhecemos plenamente os efeitos da técnica e também que ela tem uma pequena taxa de erro, que deve ser minimizada ainda mais num tratamento clínico. Em um TED talk importantíssimo em 2015, Jennifer Doudna reforçou a necessidade e responsabilidade da comunidade científica de discutir as implicações futuras do uso da CRISPR/CAS9. 

A patente da técnica está em disputa entre a Universidade da Califórnia (EUA)/Universidade de Viena (Áustria), representadas pelas duas pesquisadoras, e o Instituto Broad (EUA), representado pelo pesquisador Feng Zhang, que também gerou conhecimentos importantes acerca do sistema CRISPR/CAS9. A patente irá gerar milhões de dólares e reconhecimento, mas não deve ser decidida tão cedo.

Emmanuelle Charpentier é especialista em bioquímica e microbiologia, nasceu na França e  trabalha atualmente no Instituto Max Planck para Ciência de Patógenos em Berlim. A bioquímica Jennifer Doudna nasceu nos Estados Unidos e trabalha na Universidade da  Califórnia, Berkeley. Ela também se dedica a mobilizar a comunidade científica a discutir as responsabilidades no uso futuro da tecnologia CRISPR/CAS9. 

O potencial feminino para pesquisa e inovação é enorme e traz diversos benefícios para a sociedade. Por isso, todas as meninas que quiserem devem ser incentivadas e apoiadas em suas carreiras científicas. O trabalho de Charpentier e Doudna é um belíssimo e inspirador exemplo do poder da produção científica e da colaboração feminina.

Referências

Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA and Charpentier E. “A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity”. Science. 2012 https://science.sciencemag.org/content/337/6096/816 

Deltcheva E, Chylinski K, Sharma CM, Gonzales K, Chao Y, Pirzada ZA, Eckert MR, Vogel J, Charpentier E. “CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III”. Nature. 2011 https://www.nature.com/articles/nature09886 

Jennifer Doudna. “How CRISPR let us edit our DNA” TED Talk, TEDGlobal London. 2015 https://www.ted.com/talks/jennifer_doudna_how_crispr_lets_us_edit_our_dna 

Ellen Jorgensen. “What you need to know about CRISPR“. TED Talk, TEDSummit. 2016 https://www.ted.com/talks/ellen_jorgensen_what_you_need_to_know_about_crispr 

John Rennie. “Dr. Paul Janssen Award: Emmanuelle Charpentier, Ph.D and Jennifer Doudna, Ph.D.” Scientific American. 2014 http://www.pauljanssenaward.com/blogs/emmanuelle-charpentier-phd-and-jennifer-doudna-phd

Jon Cohen. “The Latest round in the CRISPR patent battle has an apparent victor, but the fight continues”. Science. 2020  https://www.sciencemag.org/news/2020/09/latest-round-crispr-patent-battle-has-apparent-victor-fight-continues 

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Vida em Vênus? O que representa a descoberta de fosfina no planeta vizinho?

Algumas hipóteses científicas apontam que há bilhões de anos, Vênus tinha clima e atmosfera semelhantes aos encontrados hoje na Terra, e é muito possível que tenha abrigado vida. Mas de lá pra cá, muita coisa aconteceu no nosso Sistema Solar e o planeta se tornou inóspito. Gases de efeito estufa subiram a temperatura média da superfície para mais de 400ºC destruindo qualquer forma de vida que lá pudessem ser encontradas. Desde a formulação dessas hipóteses, cientistas continuaram a investigar a superfície e a atmosfera de Vênus, porém, o planeta deixou de ser o foco na procura de vida extraterrestre. Porém, este cenário está prestes a mudar.

Representação artística de como Vênus foi no passado. Imagem: NASA.

Há pouco menos de um mês, cientistas da Sociedade Astronômica Real do Reino Unido anunciaram a descoberta de moléculas de fosfina na atmosfera de Vênus. O estudo, publicado na revista científica Nature, logo virou manchete no mundo todo pois essa molécula poderia indicar um sinal de vida no planeta vizinho. Embora o estudo seja muito importante e revolucionário, é impossível afirmar com precisão se existe ou não vida em Vênus. Então, no texto de hoje vamos falar um pouco sobre essa descoberta e entender porque ela pode ou não significar a presença de vida em Vênus.

Representação artística da fosfina na atmosfera de Vênus. Imagem: ESO / M. Kornmesser / L. Calçada & NASA / JPL / Caltech.

O que é a fosfina?

Representação artística da molécula de fosfina composta por um átomo de fósforo e três átomos de hidrogênio. Imagem: ESO / M. Kornmesser / L. Calçada & NASA / JPL / Caltech.

A fosfina (PH3) é uma molécula composta por um átomo de fósforo e três átomos de hidrogênio. É um gás altamente tóxico, incolor e com cheiro de alho ou peixe podre. Ela também é extremamente inflamável e explosiva, podendo apresentar ignição espontânea em contato com o ar. Quando inalada (maior via de contaminação para a fosfina), a ela afeta principalmente os sistemas cardiovascular e respiratório, causando desde a irritação da mucosa do nariz até alterações cardíacas graves e edema pulmonar.

E qual a relação da fosfina com a vida?

No planeta Terra, a fosfina é frequentemente associada à vida porque é encontrada em bactérias anaeróbias (que vivem em ambientes onde não há oxigênio) como no intestino de humanos e outros animais, no fundo de alguns lagos, e em esgotos e pântanos.

A fosfina também pode ser produzida a partir da atividade geológica, como o vulcanismo. Outra fonte dessa molécula é a produção industrial. O gás é amplamente utilizado no controle de pragas e na indústria eletrônica. A fumigação (um tipo de controle de pragas através do tratamento químico realizado com compostos químicos ou formulações pesticidas) com fosfina é uma técnica comum usada para combater pragas em sementes e grãos armazenados. Outro uso comum dessa molécula é na fabricação de semicondutores.

Como a fosfina foi identificada?

Em uma coletiva de imprensa transmitida pela internet, a astrobióloga da Universidade de Cardiff, no Reino Unido, Jane Greaves, principal autora do estudo, contou que começou este projeto de pesquisa em 2016. Ela queria investigar bioassinaturas (traços de vida, definidos por substâncias na atmosfera, lagos ou oceanos) de fosfina na atmosfera de Vênus, em nuvens que ficam 50km acima da superfície. A autora comentou que embora sejam muito ácidas, essas nuvens altas possuem temperaturas mais amenas, cerca de 20ºC, e poderiam constituir em um possível abrigo para vida extraterrestre.
Para confirmar sua hipótese, Greaves obteve primeiro indício da presença de fosfina na atmosfera em Vênus em 2018 com o telescópio James Clerk Maxwell, localizado a mais de 4 mil metros de altura sobre um vulcão no Havaí. Esse telescópio é um radiotelescópio, instrumento capaz de captar as ondas emitidas por compostos químicos em outras atmosferas à medida que giram ao redor de um planeta. O tamanho da onda captada permite identificar os compostos observados. Em 2018, porém, a detecção da fosfina não foi conclusiva.

Telescópio James Clerk Maxwell no Havaí. Imagem: William Montgomerie.

Empolgada, porém cautelosa, Greaves quis checar a descoberta e entrou em contato com a colega Clara Sousa-Silva, pesquisadora do Instituto Tecnológico de Massachusetts, nos EUA, cuja carreira é focada na caracterização da fosfina. Dessa vez, os testes foram realizados em um radiotelescópio muito mais potente, o ALMA, localizado no deserto do Atacama, no Chile. O sinal obtido foi muito mais claro e o telescópio mostrou que de fato o padrão observado pelo James Clerk Maxwell em 2018 indicava a presença da molécula vindo das nuvens de Vênus.

Antenas do telescópio ALMA no deserto do Atacama, no Chile. Imagem: ESO.

Os pesquisadores não pararam por aí. Para interpretar os dados coletados, eles utilizaram um modelo da atmosfera venusiana, desenvolvido por Hideo Sagawa, da Universidade Kyoto Sangyo. A partir desse modelo, eles puderam concluir que a fosfina está presente na atmosfera de Vênus de maneira pouco concentrada. Porém, embora a concentração seja baixa, ela ainda é muito maior do que a produzida pela vida na Terra.

A equipe ainda foi além e decidiu modelar como a fosfina produzida por meio de atividades geológicas, como o vulcanismo, poderia se acumular nas nuvens do planeta. Em todos os cenários obtidos, a quantidade da molécula equivaleria a apenas uma pequena porcentagem do total observado pelo ALMA.

Na tentativa de entender como a fosfina poderia ter ido parar nas nuvens de Vênus, a pesquisadora Clara Souza-Silva fez um apelo à comunidade científica “Agora, astrônomos pensarão em todas as maneiras para justificar a produção não biológica da fosfina. Por favor, façam isso, porque estamos no fim de nossas possibilidades de mostrar processos abióticos que podem produzi-la”.

Os autores do estudo publicado na revista Nature em setembro foram cautelosos e insistiram que não podem afirmar com certeza que atmosfera de Vênus abriga vida, e pediram que outras equipes investiguem a descoberta para que encontrem novas explicações, ou acabem confirmando a hipótese. Uma forma rápida de confirmar a presença de vida no planeta seria enviando sondas à Vênus, coletando material e retornando-o para Terra, porém isso é algo que ainda não está no calendário das agências espaciais, ao menos por enquanto.

Representação artística de Vênus com moléculas de fosfina em sua atmosfera. Imagem: Danielle Futselaar.

Outros estudos estão sendo feitos e apontam que não há fosfina em Vênus. Isso é verdade?

A ciência tem alguns mecanismos muito interessantes que buscam constantemente aprimorar os conhecimentos científicos produzidos. Um deles é a existência de uma comunidade científica. Isso acontece porque vários grupos pesquisam coisas similares separadamente. Então um grupo pode sempre contestar os resultados de outro grupo, realizar mais observações e experimentações e chegar a uma conclusão diferente. Essa constante investigação de temas similares por diferentes grupos faz que, com o tempo, os conhecimentos científicos sejam aperfeiçoados, a fim de melhor representarem a realidade. Essas mudanças no conhecimento científico podem ser feita ao longo de séculos, ou em questão de semanas. Tudo depende do conhecimento que está em debate. 

Com a descoberta da fosfina em Vênus a situação não foi diferente. Após da divulgação do estudo de Greaves em setembro deste ano, pelo menos 4 outros estudos já foram divulgados afirmando a não existência da molécula na atmosfera venusiana. Um deles utilizou dados antigos sobre a atmosfera do planeta e não encontrou fosfina. Dois se basearam nos mesmos dados obtidos por Greaves e colaboradores e também não encontraram a molécula. Um último estudo publicado há algumas semanas indica falhas na coleta e análise de dados pelo grupo de Greaves.

Então existe ou não fosfina em Vênus? As evidências apresentadas por esses estudos são bastante convincentes, porém é preciso um pouco de cautela na hora de bater o martelo e afirmar se existe ou não fosfina na atmosfera de Vênus. O desejável agora, é que mais grupos se envolvam na busca pela molécula e publiquem seus resultados para confirmar ou não a presença do gás no planeta vizinho. E quando isso acontecer, voltaremos aqui e debateremos o tema.

Se o estudo inicial estiver correto, a descoberta de fosfina significa vida em Vênus ou não?

A resposta mais simples é: não! A descoberta da fosfina não significa necessariamente que exista vida em Vênus. Alguns dos cientistas que participaram deste estudo publicaram um trabalho anterior, no qual afirmavam que a presença de fosfina em um planeta rochoso como Vênus só poderia ser atribuída à presença de vida no planeta. No estudo mais recente, porém, os autores avisam com cautela que essa detecção de fosfina “não é uma prova sólida de vida, só de química anômala que não podemos explicar”.

O que isso significa? A explicação mais plausível é que possam existir outros processos geológicos em Vênus que expliquem a existência da fosfina e que os cientistas até o presente momento não consideraram.

De qualquer forma, essa descoberta é revolucionária e merece ser investigada mais a fundo. Próximas pesquisas podem envolver estudos mais aprofundados de processos abióticos que possam geral fosfina e também possíveis missões de retorno de amostras. E, se algum dia a hipótese de vida for confirmada, uma nova série de perguntas tentando entender de onde e como essa vida teria se originado certamente serão necessárias.

Fontes:

https://www.nature.com/articles/s41550-020-1174-4

https://ras.ac.uk/news-and-press/news/hints-life-venus

https://astronomy.com/news/2020/09/astronomers-spy-phosphine-on-venus-a-potential-sign-of-life

https://www.abc.net.au/news/2020-09-15/is-there-life-on-venus-what-the-discovery-of-phosphine-means/12664504

http://astrobiology.com/2020/09/phosphine-detected-in-the-atmosphere-of-venus—an-indicator-of-possible-life.html

https://brasil.elpais.com/ciencia/2020-09-14/cientistas-encontram-possiveis-indicios-de-vida-em-venus.html

https://www.em.com.br/app/noticia/ciencia/2020/09/15/interna_ciencia,1185546/o-que-representa-a-descoberta-de-fosfina-em-venus.shtml

https://www.bbc.com/portuguese/geral-54159996

https://canaltech.com.br/espaco/vida-em-venus-pesquisadores-encontram-bioassinatura-na-atmosfera-do-planeta-171494/

https://canaltech.com.br/espaco/vulcoes-em-venus-podem-explicar-origem-da-fosfina-cientistas-acreditam-que-sim-172488/

http://www.bameq.portalcoficssma.com.br/Pdf/CFCProdutos/485

https://www.bbc.com/portuguese/geral-54185816

https://canaltech.com.br/espaco/astronomos-refutam-descoberta-de-fosfina-em-venus-sem-evidencias-estatisticas-173934/

https://arxiv.org/abs/2010.07817

https://arxiv.org/abs/2010.09761

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Doença de Alzheimer: Inovação em diagnóstico a caminho

A Doença de Alzheimer (DA), também popularmente conhecida como Mal de Alzheimer ou simplesmente Alzheimer, é degenerativa ocasionando perda de memória e outras funções cognitivas (como orientação e linguagem) no paciente. É ainda incurável, porém tratável em estágios mais iniciais1.

Foi inicialmente descrita em 1906 pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer (cujo sobrenome foi atribuído anos mais tarde por Emil Kraepelin para se referir à doença)2.

Dentre as demências que acometem a população idosa o Alzheimer é a principal em número de pacientes acometidos3, sendo responsável por 60% a 70% destes casos no mundo4. O envelhecimento da população mundial preocupa especialistas e, segundo estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS), o número de pacientes acometidos deve triplicar até 2050. O Brasil deve atingir 6 milhões de pacientes com demência em 20505.

Apesar de as causas da doença de Alzheimer não serem completamente conhecidas, hipóteses foram levantadas para tentar explicar o surgimento da doença. Dentre estas a chamada hipótese amiloide possui ampla aceitação perante a comunidade científica devido aos resultados de análise no cérebro de pacientes6. Ao se analisar o tecido cerebral de pessoas saudáveis e pacientes com Alzheimer, diferenças são encontradas. O cérebro do paciente com Doença de Alzheimer apresenta duas principais alterações, uma nos neurônios (células responsáveis por transmitir impulsos nervosos) e outra na região entre estas células. No interior dos neurônios dos pacientes, no citoplasma, encontram-se fibras emaranhadas (conhecidas como emaranhados neurofibrilares) contendo proteínas chamadas Tau associadas a elas, e no exterior das células encontram-se agregados formados pelos peptídeos (breves sequências de aminoácidos) Aβ, conhecidos como agregados amiloides7 (Figura 1).

Figura 1: Representação de neurônios – A. de indivíduo saudável – B. de paciente com Alzheimer. Fonte: Extraída de de Falco et al., 20167.

As proteínas Tau desempenham importantes funções para o correto funcionamento dos neurônios; por exemplo, protegem o DNA das células neuronais e estabilizam o esqueleto destas8. Normalmente as proteínas Tau não se aglomeram a filamentos a fim de ficarem lá depositadas. Porém, se forem modificadas para conter grupos fosfato (ou seja, se sofrerem fosforilações), tornam-se insolúveis no citoplasma dos neurônios se destinando aos filamentos. Isso prejudica o funcionamento das células neuronais. Logo, pacientes com Doença de Alzheimer tem níveis elevados da proteína Tau fosforilada (fosfo-Tau). Existe até mesmo a hipótese de que é o acúmulo de agregados amilóides o responsável por promover esta modificação na proteína Tau9.

Os peptídeos amilóides também não são prejudiciais de maneira isolada (não agregados); são seus agregados que causam danos. Os peptídeos amilóides não agregados contribuem para o desenvolvimento do cérebro e seu correto funcionamento8. Os agregados amilóides, por sua vez, prejudicam a comunicação entre células nervosas e podem ocasionar a morte destas, causando os prejuízos já descritos ao paciente10. Pacientes com Doença de Alzheimer possuem muitos agregados amilóides sendo gerados no cérebro, além de muita proteína Tau na forma insolúvel depositada nos emaranhados neurofibrilares (Figura 2).

Figura 2: Nas tomografias por emissão de pósitrons a coluna de imagens do cérebro apresentada à esquerda são oriundas de idoso saudável e as da coluna da direita, de paciente com Alzheimer. Para ambos os pacientes a imagem mais acima foi realizada para se determinar a presença da proteína Tau e as imagens mais abaixo, para a presença de agregados amilóides. Conforme exibido na legenda, na porção extrema direita da imagem, quanto mais vermelha for a região colorida nas imagens de cérebro, maior a presença daquilo que se está investigando (proteína Tau ou agregados amilóides). Observa-se altas concentrações dos agregados amilóide e de Tau (fosforilada como já discutido neste texto) no cérebro dos doentes. Fonte: Yang, 2016 – imagem de Schöll, M.11

Para o diagnóstico são utilizados comumente tomografias do cérebro além da avaliação clínica do paciente por meio de testes cognitivos e os relatos de familiares acerca do comportamento atípico do paciente12.

Em Agosto deste ano de 2020, no entanto, um grupo de pesquisadores liderados por Sebastian Palmqvist e Oskar Hansson da Universidade de Lund, na Suécia, publicaram resultados promissores de seus estudos que tornaria possível o diagnóstico do Alzheimer através de exame de sangue13.

O exame se baseará na dosagem da proteína fosfo-Tau217 (Figura 3) no plasma dos pacientes, visto que os cientistas perceberam esta se encontra em altos níveis nos pacientes com Alzheimer (até mesmo antes do aparecimento dos sintomas). A proteína se mostrou um biomarcador seguro, possibilitando aos pesquisadores distinguir, por meio do exame, os pacientes com Alzheimer daqueles com outras doenças neurodegenerativas14.

Figura 3: Simulação computacional de anticorpo (em rosa e azul) e fosfo-tau217 (destacada em amarelo). Fonte: Van Kolen et al. (2020) – NCBI – Estrutura 6XLI.15 

Esta inovação no diagnóstico seria de grande impacto uma vez que o diagnóstico precoce é raramente realizado. No geral, quando as famílias notam os lapsos de memória e mudança de comportamento e levam o paciente ao médico a degeneração já se encontra avançada. O novo exame seria, portanto, uma grande conquista para pacientes e familiares. O diagnóstico precoce permitiria a adoção de tratamentos que devem ser iniciados na etapa inicial de progressão da doença e que possuem efetivo potencial de melhoria significativa da qualidade de vida não só do paciente, mas também daqueles que dele cuidam.

Referências: 

1 Hospital Israelita Albert Einstein – Alzheimer. Disponível através do link <https://www.einstein.br/doencas-sintomas/alzheimer>. Acesso em 27/10/2020.

2 AlzheimerMed – A Primeira Paciente August D. Disponível através do link <http://www.alzheimermed.com.br/biografia-alois-alzheimer/a-primeira-paciente-august-d> Acesso em 27/10/2020.

3 Vidor R de C et al. (2019) MORTALIDADE POR DOENÇA DE ALZHEIMER E DESENVOLVIMENTO HUMANO NO SÉCULO XXI: UM ESTUDO ECOLÓGICO NAS GRANDES REGIÕES BRASILEIRAS. Arquivos Catarinenses de Medicina 48(1). Disponível através do link <http://www.acm.org.br/acm/seer/index.php/arquivos/article/view/394>. Acesso em 27/10/2020.

4 WHO WOrld Health Organization – Dementia. Disponível através do link <https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia>. Acesso em 27/10/2020.

5 RFI – Casos de demência vão triplicar e chegar a 152 milhões de pessoas até 2050, diz OMS.. Disponível através do link <https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2019/05/14/casos-de-demencia-vao-triplicar-e-chegar-a-152-milhoes-de-pessoas-ate-2050-diz-oms.ghtml>. Acesso em 27/10/2020.

6 Fiocruz (2014) Novos caminhos para tratamento de Alzheimer, Parkinson e depressão. Disponível através do link <http://www.fiocruz.br/ioc/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?infoid=2084&sid=32&tpl=printerview#:~:text=A%20hip%C3%B3tese%20da%20cascata%20amil%C3%B3ide,de%20prote%C3%ADna%20est%C3%A3o%20ligadas%20ao>. Acesso em 27/10/2020.

7 de Falco A. et al., (2016). DOENÇA DE ALZHEIMER: HIPÓTESES ETIOLÓGICAS E PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO. Química Nova 39(1). Disponível através do link <https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422016000100063>. Acesso em 27/10/2020.

8 Penke B. et al. (2020) Oligomerization and Conformational Change Turn Monomeric β-Amyloid and Tau Proteins Toxic: Their Role in Alzheimer’s Pathogenesis. Molecules 25(7). Disponível através do link <https://www.mdpi.com/1420-3049/25/7/1659>. Acesso em 27/10/2020.

9 de Felice F.G. et al. (2008) Alzheimer’s disease-type neuronal tau hyperphosphorylation induced by Aβ oligomers. Neurobiology of Aging 29(9). Disponível através do link <https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2007.02.029>. Acesso em 27/10/2020.

10 Salazar S.V., Strittmatter S.M. (2017) Cellular prion protein as a receptor for amyloid-β oligomers in Alzheimer’s disease. Biochem Biophys Res Commun 483(4). Disponível através do link <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27639648/>. Acesso em 27/10/2020.

11 Yang S (2016) PET scans reveal key details of Alzheimer’s protein growth in aging brains. Berkeley News. Disponível através do link <https://news.berkeley.edu/2016/03/02/pet-scans-alzheimers-tau-amyloid/>. Acesso em 27/10/2020.

12 HCor – Alzheimer: fique atento aos sinais. Disponível através do link <https://www.hcor.com.br/hcor-explica/neurologia/alzheimer-fique-atento-aos-sinais/>. Acesso em 27/10/2020.

13 Palmqvist S. et al. (2020) Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA 324(8). Disponível através do link <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32722745/>. Acesso em 27/10/2020.

14 G1 – Estudo sugere que Alzheimer pode ser detectado em novo tipo de exame de sangue. Disponível através do link <https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2020/07/28/estudo-sugere-que-alzheimer-pode-ser-detectado-em-novo-tipo-de-exame-de-sangue.ghtml>. Acesso em 27/10/2020.

15 Van Kolen et al. (2020) Discovery and Functional Characterization of hPT3, a Humanized Anti-Phospho Tau Selective Monoclonal Antibody. J Alzheimers Dis 77. Disponível através do link <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/pdb/6XLI>. Acesso em 27/10/2020.