Precisamos de mais antibióticos: a busca por novos fármacos

Na verdade, é uma questão simples, nada pessoal. Trata-se de sobrevivência, pura evolução, é disso que estamos falando quando o tema é RESISTÊNCIA BACTERIANA.  Podemos simplificar o mecanismo assim: as bactérias causam doenças nos humanos e nós humanos usamos os antibióticos para eliminá-las. Com o avanço da Medicina aumentamos a expectativa de vida da espécie humana. Tratamos doenças antes intratáveis, pacientes com HIV sobrevivem longos anos, transplantados são imunossuprimidos através do uso de fármacos para evitar rejeição, infecções simples são logo tratadas com antibióticos. Pensando como bactéria, isso é muita pressão. Pressão seletiva!

O uso indiscriminado de antibióticos e o aumento da sobrevida de pacientes imunossuprimidos levaram ao crescimento acelerado da resistência bacteriana. As bactérias mais vulneráveis são eliminadas pelo tratamento, no entanto uma bactéria se replica rapidamente e por isso a taxa de mutação nas bactérias também é alta. Bactérias mais resistentes são selecionadas e começam a se multiplicar. Quanto mais antibiótico é utilizado, maior a seleção, e em consequência, maior a chance do desenvolvimento de resistência.

É um verdadeiro cabo de guerra entre antibióticos e bactérias. Além disso, as bactérias são capazes de trocar materiais genéticos entre si (e entre diferentes espécies) e por isso podem espalhar os genes de resistência, através da troca de plasmídeos que contenham essas características. Se você se interessa por esse assunto pode ler muito mais, aqui mesmo no blog, no texto Crise dos antibióticos e superbactérias: como nos proteger? – Parte 1 e Parte 2, e também temos um sobre Heteroresistência aos antibióticos.

A tão falada Superbactéria, nada mais é do que uma bactéria multirresistente, sendo uma das mais conhecidas a KPC. Mas o que vem a ser isso? KPC é uma sigla para Klebsiella pneumoniae carbapenemase resistente. Os carbapenêmicos são antibióticos muito fortes, de uso restrito a graves infecções hospitalares, como Meropenem, Imipenem e Ertapenem, no entanto, a Klebsiella desenvolveu uma enzima capaz de quebrá-los e inativá-los, uma carbapenemase, causando surtos infecciosos nos hospitais.  Esse mecanismo enzimático de resistência recebeu o nome de KPC, por ter sido descrito pela primeira vez, na Klebisiella pneumoniae.

Infelizmente, nos últimos anos têm sido descritos mais mecanismos de resistência bacterianos do que novos antibióticos. Essa enzima não ficou restrita ao gênero da Klebsiella, sendo descrita em diversas outras bactérias, e segundo a Anvisa, isolados clínicos que apresentem resistência aos carbapenêmicos em testes iniciais, devem ser triados para a presença de carbapenemases e feita confirmação em laboratório de referência, conforme a Nota 01/2013. Apesar de ser a mais conhecida, a KPC não é o único mecanismo de resistência existente para esses fármacos, já sendo relatados no Brasil a presença de isolados NDM (metalo-betalactamase) e de resistência concedida por AmpC plasmidial.

Será que as bactérias estão evoluindo mais do que nós?

Em 15 de junho de 2017, um grupo italiano de pesquisa, da Universidade de Milão em parceria com departamentos de bioquímica e farmacologia dos Estados Unidos e Alemanha, formado por Sonia I. Maffioli e colaboradores publicou na revista americana Cell, o seguinte artigo: “Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase”. O grupo descobriu uma nova molécula com potencial antimicrobiano. Isso mesmo, temos um possível novo antibiótico em teste!

E pode chamá-lo de PUM, ou melhor, Pseudouridimycin. A molécula foi isolada de um microrganismo encontrado no solo, até então desconhecido, que ganhou o mesmo nome (Pseudoridimycin). Os autores ressaltam a importância do estudo da biodiversidade, principalmente para os microrganismos do solo, de forma que fica a recomendação: “olhos atentos ao chão! ”. A grande maioria dos fármacos e substâncias de interesse clínico e econômico são descobertas na natureza, como foi o caso do primeiro antibiótico desenvolvido, a penicilina.

A ação do Pseudouridimycin se dá pela ligação à RNA polimerase de bactérias, impedindo a transcrição do genoma, a produção de proteínas e sua replicação, uma ação semelhante à da rifampicina (antibiótico já em uso). No entanto os cientistas afirmam que o mecanismo do PUM é dez vezes menos suscetível ao desenvolvimento de mecanismos de resistência. A substância foi isolada e está em estudo, tendo sido testada em laboratório in vitro e in vivo com ratos.

​​Os autores afirmam que o Pseudouridimycin possui ação contra bactérias Gram Positivas e Gram Negativas (largo espectro), apresentando baixa indução de resistência in vitro  e in vivo. A RNA polimerase bacteriana é responsável por traduzir o genoma da bactéria em proteínas, e vai incorporando a sequência de bases do RNA.

Quando a RNA polimerase vai colocar uma Uracila na fita, o PUM se liga a ela e bloqueia todo o processo. De modo que para a produção de proteínas da bactéria, sem poder produzir suas proteínas essenciais, a bactéria morre. É como uma greve geral na maquinaria de síntese bacteriana que leva ao tratamento da infecção.

pum

Estrutura do Pseudouridimycin (PUM) e sua interação com a RNA polimerase.

Apesar de ser uma descoberta muito promissora, a molécula de Pseudouridimycin ainda vai passar por muitos testes. Nos testes laboratoriais o PUM demonstrou atividade bactericida sobre vinte diferentes espécies de bactérias, inclusive algumas com altos níveis de resistência aos antibióticos atualmente em uso; em ratos foi capaz de curar as infecções por Streptococcus pyogenes, com baixíssimo índice de indução de resistência e boa tolerabilidade, ou seja, com baixa toxicidade.

            Todo fármaco para chegar ao uso em humanos passa por uma série de ensaios, não só de sua ação, mas também de sua segurança, percorrendo um longo caminho dos laboratórios até as farmácias.

Os testes seguintes incluem a determinação da efetividade in vivo, dose terapêutica, toxicidade, carcinogenicidade, efeitos adversos, teratogenicidade (indução de malformação em fetos) e contraindicações. Os cientistas acreditam que testes em humanos, com o novo antibiótico, devem começar em 2020, e se confirmada sua ação, chegar ao mercado dentro de uma década, segundo os pesquisadores da Universidade Rutgers-New Brunswick e da empresa italiana de biotecnologia Naicons. Para entender um pouco mais como essas etapas acontecem, você pode ler, aqui no blog os textos Conceitos Básicos da Pesquisa em Saúde, Parte 1, Parte 2 e Parte 3.

Esperamos em breve ter mais notícias do grupo de pesquisa de Sonia I. Maffiolo, com os avanços dos testes da molécula PUM. Se tudo correr conforme o esperado podemos ter um novo antibiótico em uso no ano de 2027.

Dentre todos os fármacos pesquisados, a maior dificuldade é em inovar nos antibióticos, tão necessários à nossa medicina, por isso esse estudo traz uma descoberta de grande relevância, e também aponta um norte para novas pesquisas, pois ainda existem muitos microrganismos produzindo substâncias totalmente desconhecidas por nós, que podem nos ajudar na luta contra a resistência bacteriana.

Referências:

Maffioli SI, Zhang Y, Degen D, Carzaniga T, Del Gatto G, Serina S e cols. Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase. Cell. 2017 Jun 15;169(7):1240-1248.e23. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.042.

Nota técnica Anvisa 01/2013. MEDIDAS DE PREVENÇÃO E CONTROLE DE. INFECÇÕES. POR. ENTEROBACTÉRIAS. MULTIRESISTENTES. Brasília, 17 de abril de 2013.

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