O que é heteroresistência a antibióticos?

        Provavelmente você já deve ter ouvido falar ou lido em jornais, revistas como http://veja.abril.com.br/blog/letra-de-medico/resistencia-bacteriana-aos-antibioticos-o-panorama-atual/ e http://brasilescola.uol.com.br/biologia/resistencia-das-bacterias-aos-antibioticos.htm ou mesmo acompanhado no nosso blog https://cientistasfeministas.wordpress.com/2017/04/17/crise-dos-antibioticos-e-superbacterias-como-nos-proteger-parte-2/ como o problema da resistência a antibióticos é grave por tornar mais difícil o tratamento de infecções e controle de surtos e também devido à significativa redução de opções terapêuticas. Atualmente, microrganismos MDR (multi-drug-resistance), capazes de resistir a diferentes classes de antibióticos, estão no centro das atenções no campo da microbiologia médica. Entretanto, existem microrganismos com um perfil de resistência igualmente preocupante que merece atenção nessa chamada “era pós antibiótico”, a heteroresistência. Para começar a entender esse fenomeno é preciso explicar o que é a heteroresistência. Nesse ponto esbarramos no primeiro obstáculo, pois não existe uma definição unificada. As principais organizações responsáveis pelas normais de diagnóstico em microbiologia, CLSI1, EUCAST2 e BSAC3 (http://clsi.org/; http://www.eucast.org/; http://www.bsac.org.uk) apresentam diferentes definições e ainda cada trabalho de pesquisa publicado sobre o assunto define heteroresistência de uma forma diferente, tornando praticamente impossível comparar trabalhos realizados por diferentes grupos. Apesar disso, exite uma boa definição feita pelos pesquisadores El-Halfawy e Valvano em sua revisão sobre o tema publicado em 2015 a heteroresistência é definida por eles como um fenômeno no qual uma população bacteriana aparentemente homogênea apresenta diferentes graus de susceptibilidade a um determinado antibiótico, ou seja, existem bactérias resisitentes a altas doses de antibiotico dentro de uma população classificada como sensível. Diferente do que acontece em uma população homogênea em que algumas células bacterianas podem possuir algum tipo de mutação e por isso resistirem a pequenas doses de antibiótico, em uma população heterogênea (ou heteroresistente) uma parte considerável da população e capaz de sobreviver a altas concentrações de antibiótico (Fig.1).
Quais são os riscos? O mais preocupante na questão da heteroresistência é que esse fenômeno pode estar associado com a falha terapêutica e com a recorrência das infecções, já que a proporção de células capazes de sobreviver é maior do que numa população homogênea. Essa condição levanta duas questões principais: 1) Como prevenir o aparecimento de bactérias heteroresistentes? 2) Qual a importância desse fenótipo estar presente nos guidelines (conjunto de diretrizes)? A resposta da primeira pergunta é bem simples, pode-se usar a mesma lógica utilizada para prevenção de aparecimento de bactérias resistentes e para prevenção de infecção, como reduzir o uso inapropriado de antibióticos, principalmente o uso sem aconselhamento médico. Muitos desses casos nem precisam de antibióticos, como o tratamento de infecções virais, é  importante lembrar que nem toda dor de garganta é causada por bactérias. A resposta da segunda questão é um pouco mais complexa, porque não existe um consenso sobre a importância da heteroresitência entre os especialistas. Enquanto alguns pesquisadores acreditam que a heteroresistência e um problema menor comparado com a multi-resistência, outros pesquisadores acreditam que informação sobre o perfil de heteroresistência também deveria estar disponível nos laudos clínicos obtidos por laboratórios de diagnóstico. Assim, ao invés dos laudos apresentarem apenas a informação se a bactéria é sensível ou resistente apresentariam também a informação se a bactéria é heteroresistente e caberia o médico decidir o tratamento sabendo que existe um risco de falha terapêutica.
A heteroresistência já foi estudada para alguns microrganismos como Staphylococcus aureus e a heteroresistência à meticilina, Pseudomoas aeruginosa e a heteroresistência à polimixina B e Streptococcus pneumonie e a heteroresistência à fosfomicina. Seria a heteroresistência uma forma de coevolução? Uma vez, que algumas células bacterianas conseguem sobreviver sem precisarem manter genes de resistência à antibióticos, o que custa energia, a heteroresistência seria uma forma de pelo menos parte da população sobreviver. Ou seria a heteroresistência um processo intermediário, um passo antes da resistência completa? Mesmo não tendo uma resposta para isso, artigos publicados que sequenciaram o genoma de bactérias heteroresistentes, mostram que essas bactérias apresentam diferentes mecanismos, intrínsecos ou adquiridos para esse fenótipo, algumas apresentam mutações em proteínas alvo dos antibióticos ou proteínas reguladoras desses alvos, enquanto outras adquirem elementos genéticos móveis por exemplo, plasmídeos , que possuem vários genes e que podem ser trocados entre as bactérias. Isso implica, no aumento da eficiência desses microrganismos no processo de infecção. A maioria dos trabalhos associa a heteroresistência com mutações, pois requer menos do fitness bacteriano e assim permite a sobrevivência dessas bactérias sem precisar de mais genes de resistência.
Está claro que o uso de antibióticos precisa ser controlado para reduzir problemas como o aparecimento de bactérias multirresistentes e também das heteroresistentes. No entanto, mais pesquisas sobre o fenômeno de heteroresistência pode ajudar a identificar esses casos e assim até prevenir problemas maiores, uma vez que esse fenômeno tem impacto direto no cuidado à saúde. O ideal seria a criação de um critério único para identificação de bactérias heteroresistentes e orientações que poderiam estar presentes nos guidelines.

Picture2

Figura 1: Comportamento de bactérias heteroresistentes versus bactérias homogêneas modificado de El-Halfawy OM, Valvano M, 2015.

1-CLSI- The Clinical and Laboratory Standards Institute
2-EUCAST- European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
3-BSAC- British Society of Antimicrobial Chemotherapy

Referências

  • Nakipoglu Y, Derbentli S, Cagatay AA, Katranci H. 2005. Investigation
    of Staphylococcus strains with heterogeneous resistance to glycopeptides
    in a Turkish university hospital. BMC Infect Dis 5:31. http://dx.doi.org
    /10.1186/1471-2334-5-31.
  • Khan SA, Sung K, Layton S, Nawaz MS. 2008. Heteroresistance to
    vancomycin and novel point mutations in Tn1546 of Enterococcus faecium
    ATCC 51559. Int J Antimicrob Agents 31:27–36. http://dx.doi.org /10.1016/j.ijantimicag.2007.08.007
  • Hiramatsu K, Aritaka N, Hanaki H, Kawasaki S, Hosoda Y, Hori S, Fukuchi
    Y, Kobayashi I. 1997. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcusaureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet 350:
    1670–1673. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(97)07324-8.
  • El-Halfawy OM, Valvano MA. 2015. Antimicrobial heteroresistance: an emerging field in need of clarity. Clin Microbiol Rev 28:191–207. doi:10.1128/CMR.00058-14.
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