Células-tronco geneticamente modificadas: um novo tratamento para doenças inflamatórias?

Quem nunca sentiu dor, vermelhidão e aumento de temperatura após fazer um piercing, ralar os joelhos, ou até mesmo se cortar com uma folha de papel? Esses e outros danos aos nossos tecidos desencadeiam o que é chamado de inflamação. A inflamação é um processo natural e muitas vezes necessário para reestabelecer o bom funcionamento de órgãos e tecidos. Em alguns casos, ainda não muito bem compreendidos, devido a um mal funcionamento de nosso organismo, ocorre uma resposta inflamatória descontrolada e prolongada, denominada de inflamação crônica (explicação mais completa sobre inflamação nesse link). Esse processo pode ser acompanhado pela destruição dos tecidos e órgãos afetados, causando doenças severas como câncer, artrite e diabetes.

A artrite reumatoide é uma doença inflamatória crônica caracterizada por inflamações nas articulações. Seus sintomas variam de inchaço até extrema dor e perda de movimentos. Dependendo do avanço da doença, até mesmo cirurgias podem ser necessárias para substituição de articulações! Apesar de atingir cerca de 9,7 milhões de pessoas no mundo (dados de 2010), não há, ainda, uma cura para artrite reumatoide; apenas métodos de combate a seus sintomas.

Uma das dificuldades na criação de tratamentos para doenças crônicas está no fato de que nem todos os fatores envolvidos no desenvolvimento dessas doenças são conhecidos. Entretanto, sabe-se que moléculas chamadas citocinas  como IL-1 e TNF-α estão desreguladas nesse processo. Citocinas são moléculas produzidas por células específicas (por exemplo macrófagos e linfócitos) em reposta a organismos invasores como vírus e bactérias. Essas moléculas têm funções diversas incluindo: estimular macrófagos e células NK no combate a infecções; ativar a células produtoras de anticorpos; atrair células inflamatórias para zonas de infecção, entre outros. Em resumo, citocinas são produzidas durante processos infecciosos para auxiliar o organismo a retornar ao seu equilíbrio. A produção de citocinas normalmente dura de poucas horas a alguns dias, enquanto houver um estímulo, porém em doenças inflamatórias crônicas essa produção é desregulada e prolongada, levando a níveis inflamatórios exacerbados.

Tratamentos baseados na inibição de citocinas, visando diminuir processos inflamatórios tem sido utilizado em pacientes com artrite. Porém, apesar de serem efetivos em diminuir a resposta inflamatória, esses tratamentos não são efetivos para todos os pacientes, tem efeitos colaterais muitas vezes não conhecidos e são aplicados de forma sistêmica (através de injeções intravenosas e subcutâneas e não apenas nas articulações). A aplicação sistêmica de inibidores de citocinas inflamatórias tende a interferir com o sistema imune dos pacientes deixando-os susceptíveis a infecções, e até mesmo a outras doenças autoimunes.

Em busca de novos tratamentos para doenças inflamatórias crônicas como a artrite reumatoide, um estudo recente publicado no jornal Stem Cell Reports modificou geneticamente células tronco retiradas de camundongos para que elas produzissem moléculas anti-inflamatórias (Brunger et al. 2017). Mais especificamente, os cientistas envolvidos nessa publicação retiraram células adultas da pele de camundongos e as transformaram em células tronco pluripotentes induzidas – iPSCs (a descoberta de como gerar essas células rendeu um prêmio nobel para John B. Gurdon e Shinya Yamanaka em 2012!!). As iPSCs foram então modificadas geneticamente utilizando-se um sistema  de manipulação altamente eficiente e específico chamado de CRISPR/Cas9  (já descrito aqui na nossa seção de biociências do blog).

Após modificadas, as iPSCs passaram a produzir moléculas anti-inflamatórias em resposta a citocinas inflamatórias (IL-1 e TNF-α), o mesmo efeito esperado dod medicamentos utilizados de forma sistêmica. Essas células-tronco geneticamente modificadas e que respondem aos estímulos externos foram denominadas de células inteligentes ou “SMART” (Sigla em inglês para “células-tronco modificadas para terapias regenerativas autônomas”). Um vídeo explicativo (em inglês) sobre a criação e funcionamento dessas células pode ser encontrado clicando aqui.

Esse tipo de tratamento se mostra bastante inovador, uma vez que as “SMART” têm a capacidade de perceber a quantidade de citocinas inflamatórias no meio extracelular e produzir moléculas anti-inflamatórias em quantidades proporcionais aos níveis de inflamação. O combate à inflamação de uma maneira regulada é extremamente importante, pois a inflamação é um evento essencial para processos biológicos básicos como combate a infecções e reparo tecidual.

Após demonstrarem que as “SMART” possuem ação anti-inflamatória, os autores ainda diferenciaram essas células-tronco em tecido cartilaginoso in vitro. Quando tratada com citocinas inflamatórias, a cartilagem derivada de células normais (não modificadas para produção de anti-inflamatórios) apresentou alto grau de inflamação e degradação. A cartilagem criada a partir das “SMART” (produtoras de moléculas anti-inflamatórias), quando tratada com citocinas inflamatórias apresentou baixos níveis de inflamação e degradação tecidual. Isso sugere que as células-tronco modificadas, poderiam ser diferenciadas em cartilagem e aplicadas em pacientes com artrite, substituindo regiões degradas pela doença e conferindo proteção contra novas degradações causadas pela inflamação crônica.

Apesar de ser um tratamento inovador e promissor, essas injeções estão ainda na fase de testes em camundongos. A aplicação de células-tronco em humanos passa por várias discussões éticas, e necessita de teste pré-clínicos e clínicos para sua utilização como um real medicamento. Também é importante ressaltar que as células-tronco, quando injetadas sistematicamente, podem parar em locais não esperados, como pulmões, fígado e baço além de apresentarem baixa sobrevida in vivo. Ainda não há total compreensão de quais efeitos colaterais podem surgir com o acúmulo de células-tronco nos órgãos citados, porém, alguns experimentos com camundongos sugerem que a presença dessas células nos pulmões pode causar embolia pulmonar, enquanto que células-tronco acumuladas no fígado e baço poderiam contribuir para a diminuição da resposta inflamatória (uma revisão mais completa sobre esses pontos pode ser encontrada em diversos artigos científicos em inglês como em Eggenhofer e colaboradores e Kurtz) Desse modo, é de extrema importância ter um conhecimento mais profundo sobre a sobrevivência, migração e diferenciação das células SMART antes de sua aplicação clínica.

Referência

Brunger JM, Zutshi A, Willard VP, Gersbach CA, Guilak F. 2017. Genome Engineering of Stem Cells for Autonomously Regulated, Closed-Loop Delivery of Biologic Drugs. Stem cell reports 8:1202–1213.

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